TNF-тің екі түрі, TNFR1 убиквитин платформалары, каспаза-8, MLKL, TNFR2 сигналы және жасушалық механизмді клиникалық емге көшіру шектері.
Бір цитокин қорғаныш қабыну жауабын қолдап, тін зақымын шектеп және жасушалардың өлуіне қатыса алады. TNF‑α молекула атауы оның әсерін алдын ала анықтамайтынын көрсетеді: «ісік некрозының факторы» рецепторға әрбір байланыс міндетті түрде некрозбен аяқталады дегенді білдірмейді. Нәтиже лиганд түріне, жасушаға, қолжетімді жасушаішілік ақуыздарға, тін жағдайына және әсер ұзақтығына байланысты. TNFR1 мен TNFR2 арасындағы айырмашылық осы қисынды түсіндіреді, бірақ оны «жаман» және «жақсы» сигналдың қарапайым қарама-қарсылығына айналдырмайды.
Цитокиндердің жағдайға тәуелді биологиясының тағы бір мысалы — IL‑6 классикалық және транс-сигнализациясы: сигнал жеткізу тәсілі өзгерсе, жауап беретін жасушалар тобы да өзгереді. TNFR1 қабынулық транскрипцияны және жасушаның тірі қалуын, ал бақылау бұзылғанда апоптозды немесе некроптозды іске қоса алады. TNFR2 белгілі иммундық және тіндік жасушалардың өсуін, тұрақтылығын және қызметін жиі қолдайды; бұл қасиеттер қалпына келуде пайдалы, ісік ортасында жағымсыз болуы мүмкін. Барлық TNF-ті бейтараптандыру, бір рецепторды тежеу және бір рецепторды ынталандыру — бөлек араласулар. Біреуінің нәтижесін екіншісіне автоматты түрде көшіруге болмайды.
TNF рецепторға байланысатын бөлігі жасушадан тыс кеңістікке бағытталған мембраналық ақуыз ретінде түзіледі. ADAM17, яғни TACE ферменті осы бөлікті протеолиз арқылы бөліп, еритін түрін жасайды. Мембраналық және еритін TNF рецепторлармен әрекеттесе алады, бірақ жанасу геометриясы, бетте ұсталу және ірі рецепторлық кластерлердің түзілуі ерекшеленеді. Мембранада молекула концентрациясымен қатар кеңістіктік ұйымдасу да маңызды.
Функциялық артықшылық TNFR2 үшін айқын: мембраналық TNF оны әдеттегі еритін тримерге қарағанда тиімдірек белсендіреді. Grell және әріптестері мұны иммундық жасушалық жүйелерде көрсетіп, мембраналық лиганд ісік жасушаларының цитоуытты әсерге сезімталдығын өзгерте алатынын анықтады. Демек, TNFR2-нің мембраналық түрмен басым белсендірілуі әрқашан қабынуға қарсы әсерді білдірмейді. Белсендіру тиімділігін «еритін TNF TNFR2-ге мүлде байланыспайды» деген абсолютті тұжырыммен алмастыруға да болмайды.
TNFR1 көптеген жасушаларда кездеседі, ал TNFR2 экспрессиясы жасуша күйіне көбірек тәуелді және кейбір иммундық, тамырлық популяцияларда маңызды. Рецептор экспрессиясы жол белсенділігіне тең емес. Сигнал үшін лиганд, рецепторлық кешеннің дұрыс ұйымдасуы және жасушаішілік адаптерлер қажет; сонымен бірге эндоцитоз, беттен рецепторлардың алынуы және теріс кері байланыс жүреді.
ADAM17 рецепторлардың өз жасушадан тыс бөліктерін де ажыратуға қатыса алады. Еритін TNFR1 мен TNFR2 TNF-ті байланыстырып, оның қолжетімділігін өзгертеді, бірақ қандағы мөлшері сәйкес рецептордың жасушаішілік белсенділігін тікелей өлшемейді. Ақуыздың түзілуі, беттен бөлінуі және шығарылуы, соның ішінде бүйрек қызметі әсер етеді. Сондықтан еритін рецепторлар арақатынасы «бұзылу мен регенерацияның» дайын жеке шкаласы емес.
TNFR1 жасушаішілік бөлігінде сәйкес адаптерлермен ақуыздық әрекеттесуді қамтамасыз ететін death domain бар. Доменнің өзі ақуыздарды ыдыратпайды және каспаза қызметін атқармайды. Атауы өлімді бастай алатын кешендерге қатысуын көрсетеді, бірақ TNF-ке алғашқы жауап көбіне қорғаныш транскрипцияны қамтиды. Осы кезеңдерді ажырату Micheau мен Tschopp жұмысының маңызды нәтижесі болды.
Алғашқы I кешен плазмалық мембрана маңында түзіліп, рецепторды, TRADD, RIPK1 және TRAF2-ні қамтиды; әрі қарай cIAP пен басқа реттеушілер қосылады. Мұнда RIPK1 қаңқалық қызмет атқарады, ол кейбір өлім жолдарындағы каталитикалық қызметінен бөлек. Ақуызды жою мен оның киназалық доменін тежеу бірдей емес. Сондықтан «RIPK1 пайда болса, жасуша өледі» деген сызба дұрыс емес.
I кешендегі убиквитин тізбектері сигнал ақуыздарын байланыстыратын беттер жасайды. K63 байланысқан және сызықтық M1 тізбектерін протеасомада міндетті жойылудың кәдімгі белгісі деп санауға болмайды. Олар TAK1–TAB және IKK кешендерін шоғырландыратын қаңқа бола алады. Сызықтық тізбектерді каталитикалық HOIP және құрылымдық HOIL‑1, SHARPIN серіктестері бар LUBAC түзеді. Платформаның жиналуы, тұрақтылығы және бөлшектенуі жауаптың транскрипциялық болып қалуын не жасуша үшін қауіпті болуын анықтауға қатысады.
TAK1 мен IKK сигналды фосфорлау арқылы береді: киназалар ATP-ден фосфатты ақуыздық субстратқа тасымалдайды. Убиквитиндеу басқаша жүреді және E1, E2, E3-тің кезекті жұмысын, убиквитинді белсендіруге ATP жұмсауды талап етеді. cIAP пен LUBAC киназаларды алмастырмай, убиквитиндік модификацияларды ұйымдастырады. Айырмашылық маңызды: бір жебе физикалық байланысуды, фосфат тасымалын, тізбек жиналуын немесе протеолизді білдіруі мүмкін, ал нәтижелері бөлек.
Канондық NF‑κB тармағында IKK IκB тежегіштерінің фосфорлануына ықпал етеді; кейінгі убиквитиндеу мен протеасомалық ыдырау транскрипция факторларына ядроға өтуге мүмкіндік береді. NF‑κB қабыну медиаторларын да, өлімді шектейтін ақуыздарды да реттейді. MAPK тармақтары транскрипцияға, жасуша белсенділігіне және стреске жауапқа қатысады. Бұл жасушаның тірі қалуын қолдап, айналадағы тінге қабыну жүктемесін арттыруы мүмкін: жасушалық және тіндік нәтижелер әрқашан сәйкес келмейді.
A20, CYLD және OTULIN убиквитин сигналын шектейді немесе қайта құрады, бірақ оларды жай «қорғанысты алып, өлім туғызатын» ферменттер деп біріктіруге болмайды. Субстраттары, тізбек түрлері, әрекет орны және қосымша байланыстары әртүрлі. A20 қабынудың теріс кері байланысына қатысып, белгілі жағдайда жасушаны қорғай алады. Нәтиже өзгерген кешенге және сақталған өтемдік механизмдерге тәуелді.
Қорғаныш транскрипция бақылаудың бір бөлігі ғана. Компоненттердің фосфорлануы, cIAP қолжетімділігі, убиквитин қаңқасының тұтастығы және каспаза‑8 жұмысы ген экспрессиясы өзгермей тұрып өлімге өтуді шектейді. Сондықтан ерте бақылау бұзылғанда жасуша өлуі мүмкін, тіпті қалыпты сызба NF‑κB-ны жалғыз негізгі кедергі деп көрсетсе де. Қабыну транскрипттерінің анықталуы, керісінше, некроптозды автоматты дәлелдемейді.
Бастапқы мембраналық платформа өзгергеннен кейін FADD және каспаза‑8 бар цитоплазмалық кешендер түзілуі мүмкін. Классикалық модельде олар II кешен деп аталады. IIa, IIb және «рипоптосома» атаулары әртүрлі құрам мен жиналу жағдайын сипаттайды; бұлар шартсыз синоним емес. Тәжірибені түсіну үшін TRADD пен RIPK1 қатысуын, RIPK1 киназалық белсенділігінің қажеттігін және қарсы әрекет ететін ақуыздарды білу маңызды.
Каспаза‑8 — белгілі субстраттарды аспартат қалдығынан кейін кесетін цистеиндік протеаза. Тиісті платформада белсенуі орындаушы каспазаларды және апоптозды іске қоса алады. Кейбір жасушаларда BID кесілгенде митохондриялық күшейту қосылады: tBID BAX/BAK белсенуіне және митохондрияның сыртқы мембранасының өткізгіштігіне ықпал етеді. Цитохром c шығуы апоптосома жиналуы мен каспаза‑9 белсенуін қолдайды, бірақ осы күшейтуге тәуелділік жасушаға байланысты.
FLIP_L құрылымы каспаза‑8-ге ұқсайды, алайда өзінің каспазаға ұқсас домені әдеттегі протеазалық қызметті орындамайды. Бұл FLIP_L–каспаза‑8 гетеродимері міндетті түрде толық белсенді емес дегенді білдірмейді. Oberst және әріптестері протеолиздік белсенді кешен толық апоптозды бастамай, RIPK3-ке тәуелді некроздық өлімді шектейтінін көрсетті. Бір каспаза бір өлім түрін орындап, екіншісінен қорғай алады.
Некроптоз RIPK3 және оның MLKL субстратының белсенуімен байланысты. TNF-ке тәуелді жағдайда RIPK1 RIPK3-пен платформаның жиналуына қатыса алады; буынның маңызы жүйеге және балама активаторларға тәуелді. Фосфорланған MLKL конформациясын өзгертіп, олигомерленеді және мембраналармен әрекеттесіп, тұтастығын бұзады. MLKL орындаушы каспаза емес, сондықтан некроптозды каспазалық апоптоздың басқа түрі деп сипаттауға болмайды.
Мембрана бұзылуы жасушаішілік компоненттердің шығуына және қабынуға ықпал етеді, бірақ «апоптоз тыныш, некроптоз әрқашан қабынулық» тұжырымы да жағдайды ескеруді талап етеді. Өлген жасушаларды уақытылы тазарту, қоршаған тін және зақымдалған жасушалар саны маңызды. Өлімнің жалпы санын ғана өлшеу нақты тармақты анықтамайды. Ғылыми қорытындыға бір әмбебап маркер емес, бірнеше үйлесімді белгі қажет.
TNFR2-де death domain жоқ және алғашқы әрекеттесулері бөлек. Ол TRAF2 мен байланысты cIAP-ты тартып, канондық NF‑κB, MAPK және жағдайға тәуелді өсу мен тіршілік жолдарын белсендіре алады. Бұл тіннің қалпына келуіне кепіл емес. Пайдалы реттеуші жасуша мен ісік жасушасының өсуі ішінара ортақ механизмдерді пайдаланса да, ағзаға әсерлері қарама-қарсы.
TNFR2-нің маңызды ерекшелігі — тыныш күйде NIK мөлшерін төмен ұстайтын TRAF2–TRAF3–cIAP кешенінің қолжетімділігін өзгертуі. Жүйе қайта құрылғанда NIK жиналып, IKKα белсендірілуі мүмкін. p100-дің шектеулі протеасомалық процессингі p52 түзеді; ол RelB-мен бірге канондық емес NF‑κB-ға қатысады. p100 өңделуі IκB-ның толық жойылуынан бөлек: протеолиз транскрипция факторының қызметтік түрін жасайды.
Канондық және канондық емес тармақтардың ұйымдасуы мен кинетикасы әртүрлі, бірақ барлық жасушаға бірдей минуттық немесе сағаттық кесте беруге болмайды. Жылдамдық бастапқы ақуыздарға, стимулдың күші мен ұзақтығына, рецепторларға және параллель сигналдарға тәуелді. Канондық емес жол әдетте NIK жиналуын және кешендердің қайта құрылуын талап етеді деу тәжірибе моделін көрсетпейтін әмбебап уақыт кестесінен дәлірек.
Рецепторлар жасушаішілік ресурстарды ішінара бөліседі. Кей жағдайда TNFR2 TRAF2/cIAP-ты қайта таратып не қолжетімділігін азайтып, TNFR1 қорғанышын әлсіретеді. Жасуша TNF-тен кейін өлімге сезімтал бола алады. Бұл TNFR2-де death domain пайда болды деген сөз емес: әсер сигнал ортасының айқас реттелуінен туады.
Бұл байланыс селективті препараттарды талқылауда маңызды. TNFR1 тежелгенде TNFR2-ні сақтау мен TNFR1 белсенді кезде TNFR2-ні ынталандыру бірдей емес. Нәтиже екі рецепторға, лиганд түріне және жасушаның қорғаныш кешендерін сақтау қабілетіне тәуелді. Дұрыс сұрақ — нақты тін мен ауру кезеңінде қай жасуша қандай сигнал алады; қай рецептор пайдалырақ деген сұрақ емес.
TNFR2 көбіне белсенді, қызметі айқын реттеуші T-жасушалармен байланысты, бірақ олардың ерекше маркері емес. Рецептор белсенген кәдімгі T-жасушаларды қоса басқа иммундық популяцияларда кездеседі. Treg сипаттамасы шығу тегін, транскрипциялық бағдарламаны, FOXP3 тұрақтылығын және нақты иммундық жауапты басу қызметін ескереді. TNFR2-ге бір бояу жеткіліксіз.
IL‑2 және STAT5 жолы Treg-ті қолдауда маңызды. TNFR2 костимуляциясы оны толықтыра алады, бірақ сол рецепторлық JAK–STAT механизмін тікелей міндетті іске қосу ретінде көрсетілмеуі керек. FOXP3 экспрессиясының өзгеруі де барлық реттеуші аймақтардың тұрақты эпигенетикалық қайта құрылуын білдірмейді. Тұрақтылық қысқа маркер өсуімен емес, нақты өлшемдермен және бақылау ұзақтығымен дәлелденуі тиіс.
Mensink және әріптестері адам қанындағы Treg-ті транскриптомика, протеомика, миграцияны қызметтік бағалау және тіндік қолтаңбалармен салыстыру арқылы зерттеді. TNFR2 костимуляциясы тіндік эффекторлық Treg белгілерін қолдап, CD28-пен салыстыру бөлек дифференциялану бағдарламаларын көрсетті. Бұл механизм гипотезасы мен жасушалық тәсілдерді әзірлеуге негіз береді. Зерттеу науқастарда мүшелердің қалпына келуін немесе клиникалық тиімділікті дәлелдейтін ем сынағы емес.
Аутоиммундық не зақымдалған тінде реттеу шамадан тыс иммундық жауапты шектейді. Ісік микроортасында сол қызмет ісікке қарсы қорғанысқа кедергі келтіруі мүмкін. Нәтиже ісік құрамына, эффекторлық жасушаларға және ісік жасушаларының рецептор экспрессиясына тәуелді. Сондықтан бір клиникалық мақсат үшін TNFR2 ынталандыру екіншісінде оны тежеуге қайшы келсе де, биологияда қайшылық жоқ.
Arnett және әріптестері TNF пен TNFR2-ні купризон қолданылған тышқан моделінде олигодендроцит ізашарларының көбеюімен және ремиелинизациямен байланыстырды. Бұл TNF миелинді қалпына келтіруге қатысатынын түсіндіреді. Бірақ миелиннің уыттық зақымы адамның көп құрамды иммундық ауруынан бөлек. Зақым себебі, уақыт реті және шеткері иммунитеттің қатысуы ерекшеленеді.
Бұл тәжірибе TNFR2-ні арттыру науқаста міндетті түрде миелинді қалпына келтіреді деген дәлел емес. Белгілі популяция, препарат түрі, жеткілікті экспозиция және қызмет пен ауру ағымын көрсететін нәтижелері бар клиникалық сынақ қажет. Маркер өзгерісі не ізашарлар саны — маңызды аралық бақылау, бірақ клиникалық нәтиженің орнына жүрмейді.
Ленерцепт сынағы гипотезаны тікелей көшіру қаупін көрсетті. Қос соқыр рандомизацияланған зерттеуде негізінен қайталамалы-ремиссиялы шашыраңқы склерозы бар 168 науқасқа көктамыр арқылы 10, 50 немесе 100 мг әр төрт апта сайын не плацебо, 48 аптаға дейін берілді. МРТ көрсеткіштерінде мәнді айырма болмады, бірақ өршулер жиірек және ертерек болды. EDSS мәнді өзгермеді; препаратқа антиденелер мен ең төмен концентрациялардың нашар анықталуы экспозицияны түсіндіруді шектеді.
Ленерцепт TNF-ті байланыстыратын еритін TNFR1–Fc болды. Ол барлық басқа әрекеттесулер сақталатынына кепіл бере отырып мембраналық TNFR1-ді селективті тежеудің орнына лигандты бейтараптандырды. Сондықтан теріс нәтиже барлық заманауи рецептор-селективті тәсілді тікелей сынамайды. Дегенмен TNF-тің қабынуға қатысуы бүкіл жүйені басуды шашыраңқы склерозда автоматты пайдалы етпейтінін көрсетеді.
Ревматоидты артриттегі anti-TNF оң нәтижелері TNF әрқашан зиянды деген болжамды талап етпейді. ATTRACT тұрақты метотрексат қабылдаған, белсенді артриті бар 428 науқасты плацебоға немесе инфликсимабтың төрт сызбасына бөлді: 3 не 10 мг/кг, кейін әр төрт не сегіз апта сайын. 30 аптада тиісті топтарда ACR20 көрсеткіші 53%, 50%, 58%, 52%, ал плацебо мен метотрексатта 20% болды. ACR50 — 29%, 27%, 26%, 31%, салыстыруда 5%.
ACR20 — жақсарудың белгіленген құрамдас критерийі, әр жауап берген адамда аурудың толық жоғалуы емес. Сынақ таңдалған популяцияда метотрексатқа инфликсимаб қосуды бағалап, TNFR1 мен TNFR2 үлесін бөлмеді. Отыз апта сирек ұзақ мерзімді асқынуларды бағалауды алмастырмайды. Нақты сызбаның клиникалық пайдасы мен рецептор гипотезасының механизмдік тартымдылығы — бөлек дәлел деңгейлері.
Этанерцепт TNFR2 жасушадан тыс бөлігін Fc-пен біріктіріп, лигандты байланыстырады. Рецептор фрагментін қолдануы оны жасушалық TNFR2 агонисі етпейді. TNF-ке және рецепторға антиденелердің тікелей нысаналары да бөлек. Препаратты талқылауда ақуыз атауынан әсер шығару емес, нені байланыстыратынын, бейтараптандыратынын не кластерге жинайтынын көрсету керек.
Қос соқыр рандомизацияланған пилоттық ATTACH созылмалы жүрек жеткіліксіздігі орташа не ауыр, NYHA III–IV және лақтыру фракциясы 35%-дан аспайтын 150 науқасты зерттеді. Инфликсимаб 5 не 10 мг/кг немесе плацебо 0, 2, 6 апталарда беріліп, бақылау 28 аптаға дейін жүрді. 14 аптадағы алғашқы клиникалық күй бағасы жақсаруды көрсетпеді. Қабыну көрсеткіштерінің азаюы тиісті клиникалық пайдаға айналмады.
10 мг/кг тобында 28 аптаға дейін кез келген себептен өлім немесе жүрек жеткіліксіздігіне байланысты ауруханаға жату қаупі жоғары болды: қауіптер қатынасы 2,84, 95% сенімділік аралығы 1,01–7,97, номиналды p=0,043. Бұл нақты доза мен популяцияға қатысты, аралығы кең және пилоттық сынақ шектеулері бар. Барлық anti-TNF әр адамға бірдей қауіпті екенін дәлелдемейді. Бірақ төмен қабыну маркері міндетті түрде жақсы мүшелік қызмет деген әмбебап болжамды жоққа шығарады.
TNF қалыпты иммундық қорғанысқа және жасушалық үйлестіруге қатысады, сондықтан блокада патологиялық қабынудан басқа процестерді де өзгертеді. Қауіпсіздік бағасы инфекциялық асқынуларды, қатарлас иммунитетті басатын емді және қосымша ауруларды қамтиды. Барлық препарат, доза, инфекция және популяцияға бір қауіп көбейткіші дұрыс емес. Қысқа сынақта ауыр инфекциялар айырмасы болмауы ұзақ әрі кең қолдануда анықталатын қауіпті жоққа шығармайды.
Дәрі тағайындау жалпы рецептор сызбасына емес, оның өз көрсетілімдері мен шектеулеріне байланысты. Клиникалық таңдау диагнозға, анамнезге, тексеруге және бақылауға сүйенеді; мақала оның негізін түсіндіреді. Тағайындалған емді өз бетінше қоспамен немесе тексерілмеген «селективті» тәсілмен ауыстыру гипотезаны ол растамайтын шешім деңгейіне көшіреді.
Метаболизм күйі, рацион және созылмалы қабыну стимулдары иммундық ортаға ықпал етеді. Бұл жеке тағам молекуласы адамда TNFR1-ді селективті өшіріп, TNFR2-ні қосады дегенді білдірмейді. Жасушалық зерттеуде полифенолдар, май қышқылдары немесе микробиота метаболиттері ген экспрессиясын, тотығу-тотықсыздану теңгерімін және сигнал ақуыздарын өзгертеді. Зертханалық концентрация, уақыт және химиялық түр әдеттегі тағамнан не қоспадан кейінгі экспозициядан қатты өзгеше болуы мүмкін.
Бутират қабыну маркерлерін ғана ықтимал өзгертпейді: ол рецепторлық және эпигенетикалық реттеуге қатысатын метаболит. Омега‑3-тен түзілетін қабынуды аяқтаудың маманданған медиаторлары да көптеген әрекеттесуге қатысады. Бір бақылау екі рецепторды селективті клиникалық басқаруды дәлелдемейді. Некроптозды кепілді тоқтату немесе TNFR2-ні әмбебап бірнеше есе арттыру үшін нақты жүйедегі тікелей дерек қажет.
Нутриент D дәрумені, айналымдағы метаболиттері және белсенді кальцитриол бірдей зертханалық экспозиция емес. Ресвератрол не EGCG-нің культурадағы әсері де аутоиммундық ауруды емдеудің дозалық хаттамасын құрмайды. Практикалық қорытындыға биожетімділік, метаболиттер, клиникалық нәтижелер және жағымсыз әсерлер керек. Механизм мақаласы TNFR1/TNFR2-ні өзгерту үшін қоспалардың жоғары дозасын тағайындауды негіздемейді.
Ақпаратты зерттеу нысананы, жасушалық жағдайды және нәтижені бөледі. TNFR1-ге бағытталған препарат лиганд байланысуын, кластер түзілуін не белгілі жасушаішілік жауапты тежей ме — соны білу керек. TNFR2 ынталанғанда қай жасуша сигнал алады және TNFR1 белсенділігі сақтала ма — маңызды. Treg көбеюі немесе қабыну ақуызының өзгеруі фармакодинамиканы растай алады, бірақ науқасқа пайдасын емес.
Ағзадан тыс адам жасушасын, жануар моделін және клиникалық сынақты ажырату қажет. Культура препараттың таралуы мен тіндік әрекеттесулерді толық қамтымайды; жануар моделі адамның ауруын толық қайталамайды. Клиникалық сынақта бастапқы ауырлық, қосымша дәрілер, ұзақтық, негізгі нәтиже және жағымсыз оқиғалар маңызды. Теріс нәтижелер ықтимал биологиялық түсіндірмелердің шекарасын көрсететіндіктен құнды.
TNF жүйесі жағдайға тәуелді биологияны көрсетеді: жасушаны сақтау, қабынуды азайту және мүшені қалпына келтіру әрқашан қатар жүрмейді. TNFR1 қорғаныш және өлім кешендерін ұйымдастырады, TNFR2 пайдасы тін мен мақсатқа тәуелді қызметтерді қолдайды. Ферменттік реакцияларды, компартменттерді және айқас байланысты түсіну емді дәлірек талқылауға көмектеседі. Ол әр нақты араласудың клиникалық нәтижесін тексеру қажеттігін жоймайды.
Жоқ. I кешен NF-κB, қабыну транскрипциясы мен тіршілікті қолдайды. Апоптоз немесе некроптоз бақылау механизмдері мен жасушалық жағдайға тәуелді.
Жоқ. Реттеу артық иммундық жауапты шектейді, бірақ ісікте ісікке қарсы қорғанысқа кедергі келтіруі мүмкін. Рецептор Treg-тен тыс та кездеседі.
Құрамындағы жасушадан тыс TNFR2–Fc фрагменті лигандты байланыстырады. Бұл препаратты жасушалық TNFR2 агонисі етпейді.
Қоспалармен TNFR1/TNFR2-ні селективті клиникалық басқару дәлелденбеген. Жасушалық әсер аутоиммундық ауруға дозалық хаттама бермейді.