DHEA-S: бүйрекүсті безіндегі синтез, интракринология, адренопауза және иммунитет

Дегидроэпиандростерон сульфаты, DHEA-S немесе DHEAS, — қанда айналатын негізгі бүйрекүсті C19 стероидтарының бірі. Оның салыстырмалы мол әрі тұрақты қоры сульфатталған стероидтарды қабылдап, басқа гормондарға айналдыра алатын тіндерді қамтамасыз етеді. Мұны түсіну үшін бездегі түзілу, сульфаттау, тасымал, жергілікті десульфаттау және андроген не эстроген рецепторына әсер ететін өнімдерді ажырату керек. DHEA мен DHEA-S үшін тек жыныс гормонының ізашары болумен шектелмейтін тәжірибелік әсерлер де сипатталған.

Ересек жаста DHEA-S әдетте төмендейді. Осыдан «адренопауза» ұғымы және бүйрекүсті андрогендерінің иммундық, метаболизмдік, жүйкелік қартаюмен байланысы туралы болжамдар шықты. Бірақ жаспен байланыс, жасушалық механизм және препараттың пайдасы — үш бөлек тұжырым. Зерттеулер белгілі топтардағы кейбір әсерлерді қолдайды; DHEA-ны қартаю, инфекция, деменция, саркопения немесе ерте өлімге қарсы әмбебап құрал деп дәлелдемейді.

Бүйрекүсті қыртысының аймақтары және дамуы

Ересек без қыртысында сыртқы шумақты, көлемдірек шоғырлы және милық қабатқа жақын ішкі торлы аймақ бар. Шумақты аймақ ренин–ангиотензин жүйесі мен калий ықпалымен көбіне минералокортикоид түзеді; шоғырлы аймақ негізінен ACTH бақылауымен кортизол өндіреді. Торлы аймақтың ферменттік құрамы DHEA мен оның сульфатын қолдайды. Аймақтардың шамамен берілетін үлестері жасқа, үлгіге және өлшеуге тәуелді, әр безде бірдей емес. Торлы жасушаларда липид қоры аздау, стероид түзетін органеллалар дамыған, жасқа байланысты липофусцин болуы мүмкін. Алайда сыртқы көрініс гормон өнімін тікелей өлшемейді (Miller және Auchus, 2011; Rege және Rainey, 2012).

Ұрық безінің физиологиясы өзгеше. Айқын ұрықтық аймақ DHEA-S береді; ол ұрық бауыры және плацентамен бірге фетоплаценталық эстроген синтезіне қатысады. Туғаннан кейін бұл аймақ кері дамиды. Кейін адренархе бүйрекүсті андроген бөлінуінің дамуын білдіреді, көбіне алты–сегіз жаста байқала бастайды. Ол гипоталамус–гипофиз–гонада жүйесінің белсенуі — гонадархеден бөлек. DHEA-S ересектік басында жоғары болып, кейін төмендейді; жыныстық және жеке айырмашылықтар елеулі (Rainey және әріптестері, 2004; Rege және Rainey, 2012).

Адамның бүйрекүсті C19 өнімін кеміргіш тәжірибесінен тікелей шығаруға болмайды. Ересек тышқан мен егеуқұйрық бездерінде адамға тән айқын CYP17A1-тәуелді андроген өнімі әдетте жоқ. Фермент экспрессиясы, қандағы мөлшер және берілген дозадан кейінгі әсерлену түрге қарай өзгереді. Бұл DHEA-ны тек адам синтездейді немесе барлық сүтқоректіде бірдей жол бар дегенді білдірмейді.

Холестериннен DHEA-ға: бөлімдер мен электрондар

Холестерин липопротеиндерден, жасушалық қордан және өз синтезінен келеді. LDL рецепторы, SR-BI арқылы жеткізу және HMG-CoA редуктаза жолы қатысады; үлестері жағдайға тәуелді. StAR холестеринді митохондрияның ішкі мембранасына жедел реттелетін жеткізуді қамтамасыз етеді. Ол тасымалды реттейді, бүйір тізбекті кесетін фермент емес.

Ішкі мембранада CYP11A1 холестеринді кезекті гидроксилдеу және кесу арқылы прегненолонға айналдырады. C22 мен C20 гидроксилденгеннен кейін C20–C22 байланысы үзіліп, C27 субстраты C21 стероидына айналады. NADPH электрондары ферредоксинредуктаза мен ферредоксин, әдетте FDXR және FDX1 арқылы беріледі. Бұл митохондриялық жүйе микросомалық CYP17A1 пайдаланатын POR-дан өзгеше (Miller және Auchus, 2011).

Прегненолон кейін эндоплазмалық торға байланысты реакцияларға түседі. Адам CYP17A1 17α-гидроксилдеу мен 17,20-лиаза реакциясын атқарады. Маңызды Δ5 жолы:

$$\text{Прегненолон}\xrightarrow{\mathrm{CYP17A1}}17\alpha\text{-гидроксипрегненолон}\xrightarrow{\mathrm{CYP17A1}}\mathrm{DHEA}.$$

Екі реакция да NADPH–цитохром P450 оксидоредуктаза POR беретін қалпына келтіруші эквиваленттерді қажет етеді. Гидроксилдеу электрон донорынсыз жүрмейді. Цитохром b5 негізінен лиаза белсенділігін күшейтеді. CYP17A1, POR, b5 және салыстырмалы төмен HSD3B2 торлы аймақтың DHEA бағытын түсіндіреді.

HSD3B2 Δ5 стероидтарын Δ4 түріне айналдырады: прегненолоннан прогестерон, DHEA-дан андростендион түзіледі. Адам CYP17A1 тиімділігі Δ5 және Δ4 субстраттарында әртүрлі; гидроксипрегненолон жолы ерекше маңызды. HSD3B2 төмен болуы толық жоқ деген сөз емес. Бүйрекүсті метаболомында балама және 11-оттектенген андроген жолдары да бар; ол бір оқшауланған сызықпен шектелмейді (Rege және Rainey, 2012).

Auchus, Lee және Miller (1998) қайта құрастырылған жүйеде b5 электронды тікелей бермей лиазаны күшейткенін көрсетті. Бұл аллостериялық түсіндірмені қолдайды. Әсер шамасы субстрат пен тәжірибеге тәуелді. Кейінгі субстратқа тән жұмыстар b5 электрондық әсерін барлық жағдайда жоққа шығаруға жол бермейді. Фосфорлау CYP17A1 әрекеті мен өзара байланысын өзгерте алады, бірақ жекелеген киназалар не тәжірибелік еселіктер адам қартаюының әмбебап сандық түсіндірмесі емес. (Liu et al., 2021).

SULT2A1 және белсендірілген сульфат

DHEA-ның 3β-гидроксил тобы бар. Цитозольдік SULT2A1 оған белсендірілген сульфо тобын беріп, DHEA-S түзеді. Ол цитозольдік сульфотрансферазаларға жатады және димер түзе алады; мономер массасы шамамен 34–35 кДа. Ген 19-хромосомада орналасқан. Бұл өнімді десульфаттайтын мембранамен байланысқан стероидсульфатазадан бөлек фермент.

Донор PAPS — 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфат. Төмендегі биохимиялық сызбаларда протондану күйі толық көрсетілмеген:

$$\mathrm{DHEA}+\mathrm{PAPS}\xrightarrow{\mathrm{SULT2A1}}\mathrm{DHEAS}+\mathrm{PAP}.$$ $$\begin{aligned} \mathrm{SO_4^{2-}}+\mathrm{ATP}&\longrightarrow\mathrm{APS}+\mathrm{PP_i},\\ \mathrm{APS}+\mathrm{ATP}&\longrightarrow\mathrm{PAPS}+\mathrm{ADP}. \end{aligned}$$

APS — аденозин-5′-фосфосульфат, PAP — 3′-фосфоаденозин-5′-фосфат, PPi — бейорганикалық пирофосфат. Екі қызметті PAPS синтазалары сульфатты белсендіреді және APS-ті фосфорлайды. PAPSS2 бүйрекүсті андроген сульфаттауында маңызды. Жол ATP пайдаланады, бірақ коэнзим A-ға тәуелді реакция емес. Пантотенаттың коэнзим A құрамына қатысуы B5 қабылдау бүйрекүсті PAPS өндірісін қалпына келтіреді дегенді дәлелдемейді.

Құрылымдық деректі дұрыс ферментке жатқызу керек. Адам SULT2A1 катализдік гистидині — His99; басқа сульфотрансферазадан алынған His108-ді оған телу қате. PAP бар 1EFH және DHEA бар 1J99 құрылымдары байланысу аймағының лигандқа тәуелді ұйымдасуын көрсетеді. Ақуыз икемділігі мен субстрат орны ерекшелікке ықпал етеді. PDB 4GRA SULT1A1-ді білдіреді, SULT2A1 емес; ол соңғысының стероид қалтасы қалдықтарын дәлелдемейді. Эстрогендік SULT1E1 де белсендірілген сульфат қолданғанымен, бөлек фермент. (Cook et al., 2010).

Сульфаттау масса мен полярлықты арттырады. DHEA молярлық массасы шамамен 288,42 г/моль, DHEA-S бос қышқылыныкі 368,49 г/моль. Қанда сульфат эфирі көбіне анион болады. Жеке анион мен дәрілік тұздардың массалары басқа, сондықтан зертханалық ауыстыру нәтиженің химиялық шартын ескеруі тиіс.

Сульфаттау классикалық андрогендік және эстрогендік белсенуге тікелей қолжетімділікті азайтып, тасымалданатын ізашар қорын жасайды. Бұл тек қайтымсыз шығару емес. DHEA-S-ті толық инертті деу оның тәжірибелік нейробелсенділігін елемейді. PAPSS2 тапшылығы төмен DHEA-S әрдайым төмен андроген әсерін білдірмейтінін көрсетеді: сульфаттау бұзылса, DHEA белсенді андрогендерге бағытталуы мүмкін. Адам отбасыларындағы зерттеулер төмен DHEA-S кезінде өзгерген алмасу мен андроген артықтығын көрсетеді, бірақ фенотип пен қандағы андроген мөлшері әртүрлі (Oostdijk және әріптестері, 2015).

STS және жергілікті десульфаттау

Стероидсульфатаза STS DHEA-S пен эстрон сульфаты сияқты сульфат эфирлерін гидролиздейді. X-хромосомамен тіркес гені Xp22 аймағында; тапшылығы X-тіркес ихтиоз бен стероид сульфат алмасуының өзгерісін туғызады. STS эндоплазмалық тормен байланысты; катализдік бөлігі тор қуысына бағытталған. Плаценталық 1P49 құрылымы мембраналық ұйымдасуын көрсетеді (Hernandez-Guzman және әріптестері, 2003).

Ерекше катализдік қалдық — формилглицин. Ол бастапқы цистеиннен SUMF1 кодтайтын фермент арқылы түзіледі. Гидратталған формилглицин сульфат эфирін ыдыратуға қатысады. Бұл P450 тотығуы немесе PAPS пайдаланатын SULT2A1-дің кері жұмысы емес. Жеңілдетілген жалпы реакция:

$$\mathrm{DHEAS}+\mathrm{H_2O}\xrightarrow{\mathrm{STS}}\mathrm{DHEA}+\text{бейорганикалық сульфат}.$$

Иондық теңгерім протондану шарттарына тәуелді. Субстратты енгізу, STS мөлшері және жасушалық ферментке қолжетімділік қордың қолданылуын анықтайды. Кең таралған экспрессия барлық тінде бірдей белсенділік немесе әр жасушада толық андроген-эстроген жолы бар дегенді білдірмейді.

Қандағы мөлшер, байланысу және шығарылу

DHEA-S молярлық мөлшері әдетте DHEA-дан жоғары, ал қоры баяуырақ жаңарады. Ол альбуминмен елеулі байланысады және тестостеронның SHBG-ге жоғары аффинді байланысуын қайталамайды. Байланысқан үлес әдіс пен күйге тәуелді; әмбебап дәл пайыз немесе альбумин байланысы ешқашан өзгермейді деген тұжырым орынсыз.

Мысалы, 1–10 нг/мл DHEA шамамен 3,47–34,7 нмоль/л; 1–4,5 мкг/мл DHEA-S бос қышқыл массасымен 2,71–12,21 мкмоль/л болады. Бұлар ауыстыру мысалы, барлық жас пен жынысқа ортақ референс емес. DHEA-S пен тестостерон еселігі жасқа, жынысқа және нақты мөлшерге тәуелді; «300–500 есе» тұрақты қатынас жоқ.

Эндогендік клиренс ішу кезіндегі қисықтан бөлек. Ішілген DHEA едәуір DHEA-S және басқа өнімдерге айналады, сондықтан уақыттық бейін жеке DHEA таңбасынан күрделірек. Жартылай шығарылу бағасында түр, енгізу жолы мен әдіс айтылуы керек (Kroboth және әріптестері, 1999; Arlt және әріптестері, 1998).

Органикалық анион тасымалдаушылар, белгілі OATP және OAT4, әр тінде стероид сульфатын қозғалтады. Орналасу мен бағыт маңызды: бүйректегі апикалдық қайта сіңу қанға қайтудың толық жолы емес, базолатералдық тасымал да керек. Өтпен шығару, деконъюгация және микробтық алмасу өнімдерге әсер етеді, бірақ барша адамға ортақ үстем энтерогепатикалық айналымды дәлелдемейді. DHEA гидроксилденуіне әртүрлі фермент қатысады; 7α-гидроксилдеу әсіресе CYP7B1-мен байланысты, бәрін CYP3A4-ке жатқызуға болмайды. Бүйрек, бауыр, қабыну мен дәрілер де нәтижені өзгертеді (Mueller және әріптестері, 2015).

Интракринология: тіндегі белсенді гормондар

Интракринология — ізашар алған тіннің ішінде белсенді стероидтың түзілуі мен әсері. Ол дайын гормонның қашық безден бөлінуінен бөлек. DHEA-S анион тасымалдаушы арқылы кіріп, STS көмегімен DHEA-ға айналады және жергілікті фермент желісіне түседі (Labrie және әріптестері, 2001).

HSD3B андростендион, ал қалпына келтіруші 17β-гидроксистероиддегидрогеназа белсенділігі тестостерон түзе алады. AKR1C3 бірнеше шеткері тінде маңызды; HSD17B3 негізінен аталық без стероидогенезіне тән, әр тінге бірдей басты фермент емес. Басқа жолда DHEA алдымен андростендиолға қалпына келіп, кейін HSD3B арқылы тестостеронға өтеді. SRD5A1 немесе SRD5A2 тестостероннан дигидротестостерон DHT түзеді. CYP19A1 ароматазасы тиісті андрогеннен эстроген жасайды. Эстрон–эстрадиол қатынасы қалпына келтіруші және тотықтырушы 17β-HSD-ге тәуелді: HSD17B1 тиісті тінде эстрадиолды, HSD17B2 белсенді 17β-гидроксистероид тотығуын қолдайды.

Рецептор әсерін тасымал, STS, ферменттер, бәсекелес жолдар, рецептор мөлшері және белсенділікті жою анықтайды. Менопаузадан кейін шеткері эстроген түзілуі маңызды, бірақ DHEA-S жалғыз көз емес: DHEA, андростендион және сақталған аналық без андрогендері де қатысады. Ер адамда қандағы тестостеронның негізгі көзі аталық без болып қалады; «барлық андрогеннің жартысы DHEA-дан» деген тұрақты үлес дұрыс емес.

Жергілікті әрекет әртүрлі дәрежедегі алмасу мен конъюгациямен жалғасады. AKR1C қалпына келтіруі және басқа өзгерістер UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17 қатысатын глюкурондауға дейін жүруі мүмкін. Андростерон глюкурониді мен 3α-андростандиол глюкурониді шеткері андроген алмасуын сипаттайды, бірақ DHEA-S-ке ғана тән көрсеткіш емес. Өнімдер тіннен шыға алады; қабылданған DHEA қанда тестостерон мен эстрадиолды көтеруі мүмкін. Интракринология жүйелік гормон салдарын жоққа шығармайды.

Сүйек, бұлшықет, май және тері желінің әртүрлілігін көрсетеді. Жыныс гормондары остеобласт пен остеокласт түзілуінің OPG–RANKL теңгеріміне ықпал етеді. Бұлшықет андрогендік сигналы ақуыз синтезімен қиылысады, бірақ ізашардың өзі өсімді анықтамайды. Майдың стромалық жасушалары ароматаза арқылы эстрогенге үлес қосады, барлық адипоцит бірдей емес. Терідегі айналу май бездері мен түк фолликулдарына әсер етіп, ылғал өзгеруімен қатар безеу не гирсутизмге әкелуі мүмкін. Гормонға тәуелді ісік те ізашарлар мен жергілікті ферменттерді пайдаланады. Сондықтан механизм қалыпты қызметке де, ауруға да маңызды (Labrie және әріптестері, 2001; Mueller және әріптестері, 2015).

Адренопауза, кортизол және биомаркер шегі

Адренопауза — бүйрекүсті андрогендерінің біртіндеп жасқа байланысты төмендеуі. Ол менопаузаның аналық без ауысуы да, барлық жас шағымын түсіндіретін диагноз да емес. 614 ересектің бойлық зерттеуінде бес жылдағы орташа DHEA-S төмендеуі жылына шамамен 2% болды; DHEA тезірек төмендеді. Орташа жылдамдық жеке болашақты анықтамайды және бұрынғы концентрацияны қайтару биологиялық жасты қайтарады дегенді дәлелдемейді (Nafziger және әріптестері, 1998).

Торлы аймақ құрылымы, фермент экспрессиясы, кофактор байланысы мен реттелуі ықтимал себептер. Бірақ бәріне ортақ жасуша жоғалту пайызы, b5 төмендеу еселігі не міндетті PAPS тапшылығы тікелей адам дерегін қажет етеді. Кеміргіштің жасушалық ізашар және сигнал модельдері адамның торлы аймағын қалпына келтіру механизмін анықтамайды. PAPS-ке ATP керектігі нақты адамның адренопаузасы митохондриялық ATP жетіспеуінен деген дәлел емес.

Кортизол мен DHEA-S бағыты бөлек болуы мүмкін. ACTH екеуінің тиісті аймағын ынталандырғанымен, ферменттер мен реттелу басқа. Кортизол секрециясы, ырғақ, байланысу және кері байланыс жасқа, ауру мен стреске тәуелді. «Кортизол әрдайым өзгермейді» немесе DHEA оның рецепторында тікелей бәсекелеседі деген қорытынды тым кең.

Кортизол:DHEA-S қатынасы үшін бірліктер мен қан алу жағдайы айқын болуы керек:

$$R=\frac{C_{\mathrm{cortisol}}\;(\mathrm{nmol/L})}{C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mathrm{nmol/L})}.$$

Екі мөлшер молярлық, сондықтан қатынас өлшемсіз. DHEA-S мкмоль/л болса, кортизолдың нмоль/л мәнімен салыстыру алдында санын 1000-ға көбейтеді. Шартты 300/10000 — 0,03, 450/1000 — 0,45, яғни он бес есе айырма. Бұл арифметика, жас пен қарт нормалары не ем шегі емес.

Phillips және әріптестері (2010) Вьетнам дәуіріндегі 4255 ер ардагердің таңғы көрсеткішін кейінгі өліммен салыстырды. Төмен DHEA-S пен жоғары қатынас бірнеше өлім нәтижесіне байланысты болды. Бақылаулық байланыста аралас фактор, аурудан гормон өзгеруі және түрлі себеп болуы мүмкін. Ол DHEA өлімді азайтады, 0,10 ем шегі немесе сол жұмыста гиппокамп МРТ зақымы мен теломер жоғалуы көрсетілді дегенді дәлелдемейді. DHEA-S — бүйрекүсті стероиды, жеке тексерілген жас сағаты, иммунитет қоры не митохондрия тесті емес.

Нейростероидтар: тәжірибе және адам дерегі

DHEA мен DHEA-S нейрондық сигналға әсер еткендіктен нейробелсенді деп қаралады. Жүйке тініндегі синтез зерттелген, бірақ адам миындағы жергілікті үлесті шеткері көзден ажырату қажет. Липофильді DHEA мен аниондық DHEA-S бөгеттерді әртүрлі өтеді. Тәжірибелік жануар миындағы жоғары деңгей не эндокриндік өзгерістен кейін сақталу адамның бірдей көзі мен ми:плазма қатынасын анықтамайды (Baulieu, 1997; Maninger және әріптестері, 2009).

DHEA-S GABA-A токтарын теріс модуляциялай алады. Тежеуші ток азаюы ішілген қоспа сергектік пен жадты қауіпсіз жақсартады деген дәлел емес. NMDA және sigma-1 әсерлері мөлшер, модель және жанама байланысқа тәуелді. Жалпы рецептор құрылымы DHEA-S байланысу орнын не әр ұсынылған субъбірлікке жоғары аффинділігін көрсетпейді. (Majewska et al., 1990).

Sigma-1 — эндоплазмалық тор мен митохондрия түйіскен жердегі жасушаішілік шаперон. BiP және IP3 рецептор сигналымен өзара байланыс кальций алмасуын өзгерте алады. IP3 рецепторы — кальций арнасы, сорғы емес. Митохондрия, тотығу жауабы, CREB–BDNF және жасуша тіршілігі өзгерістері нейроқорғаныс болжамын береді; олар адам ишемиясын, Альцгеймер не депрессияны тұрақты DHEA арқылы болдырмауды дәлелдемейді (Maurice және Su, 2009).

Schmidt және әріптестері (2005) 45–65 жастағы 46 адамның депрессиясын рандомизацияланған қос соқыр айқаспалы зерттеуде қарады. Жоғары тәжірибелік дозалық кестемен алты апта DHEA депрессия бағаларын плацебодан жақсартты. Бұл қысқа, таңдалған симптомды топ нәтижесі; жалпы когнитивтік жасару не өздігінен емдеу ережесі емес. DAWN егде ересектерде таным мен өмір сапасының жалпы жақсаруын көрсетпеді. Популяция, көрсеткіш және ұзақтық қорытынды шегін анықтайды. (Kritz-Silverstein et al., 2008).

Эндотелий және азот тотығы

DHEA эндотелий сигналын тәжірибеде ынталандыруы мүмкін. Liu және Dillon (2002) сиыр аорталық эндотелийінде жоғары аффинді мембраналық байланысу мен Gi2/Gi3-ке қатысты eNOS белсенуін сипаттады. Жұмыс Journal of Biological Chemistry-де шыққан. Бұл болжамды рецепторлық белсенділікті сипаттау, жалпы мойындалған клондалған DHEA рецептор генін табу емес.

Басқа тәжірибелер Src, PI3K, Akt және eNOS байланысын көрсетеді. Азот тотығы еритін гуанилатциклазаға әсер етіп, cGMP көбейтеді және тамыр тегіс бұлшықетін босаңсытады. Фосфорлау орны нақты жол мен ақуыз номенклатурасына тәуелді. Бұл зерттеу негізі, инфаркт, тромбоз не жүрек-қантамыр өлімін болдырмау дәлелі емес. ApoB және атерогендік бөлшектер саны туралы қарағанда да механизм мен клиникалық қауіп бөлек.

Иммундық гомеостаз және иммундық қартаю

Глюкокортикоидтар мен бүйрекүсті андрогенге қатысты стероидтар иммундық жасушаларға әр жолмен әсер етеді. Глюкокортикоид рецепторы қабыну транскрипциясы, лимфоцит тіршілігі мен тін жауабын доза, уақыт және күйге қарай реттейді. DHEA-ның цитокин, апоптоз немесе кортизол алмасуы тәжірибелері оны әмбебап бәсекелес антагонист етпейді және адам тимусының сақталуын дәлелдемейді.

Жасуша мен жануар жұмыстары NF-κB, цитокин өндірісі және лимфоцит жауаптарын сипаттайды. Стимул, жасуша мен мөлшер көрсетілуі керек: бір жүйедегі азаю адамда IL-6, TNF және IL-1 міндетті 40–60% төмендейді деген емес. Адамның шағын жұмыстары жауаптың біркелкі еместігін көрсетеді (Hazeldine және әріптестері, 2010).

Casson NK цитоуыттылығының артуын CD4 үлесінің азаюы және митоген жауабы өзгеруімен қатар байқады. Тек T иммунитет жақсарды деу қате. Khorram стимулданған IL-2 мен IL-6 артуын көрсетті, IL-6 әмбебап басылуын емес; T саны мен топтары жай ғана жас күйге қайтпады. NK саны, зертханалық цитоуыттылық және цитокин секрециясы әртүрлі өлшем; ешқайсысы инфекциясыз клиникалық өмірмен тең емес.

Иммундық қартаю наивті және жад популяциясын, соңғы дифференциация мен өзгермелі функцияны қамтиды. CD45RA жалғыз наивті T жасушасын анықтамайды: терминалдық жад оны қайта білдіруі мүмкін. CD28 жоғалуы мен CD57 кей топты сипаттайды, бірақ сенесценция, қажу және қартаю секреторлық фенотипі барлық жасушаға ортақ синонимдер емес. Берілген дерек DHEA теломеразаны, тимусты, барлық фенотипті не вакцина қорғанысын қайтарады дегенді анықтамайды.

Бұлшықет, глюкоза және сүйек

Анаболикалық болжамдар саркопения зерттеуіне түрткі болды. Андроген және IGF жолдары Akt-ті белсендіріп, TSC–Rheb арқылы mTORC1 реттеуіне, p70S6 киназа мен 4E-BP1-тәуелді ақуыз синтезіне ықпал ете алады. Миостатин мен ақуыз ыдырауы қосымша реттейді. Бұл жасушалық механизм, әр егде адамға белгілі доза тұрақты бұлшықет қосады деген уәде емес.

Villareal және Holloszy (2006) он ай DHEA зерттеп, соңғы төрт ай күш жаттығуын қосты. Осы жағдайдағы өзара әсерді жаттығусыз DHEA-дан бөлу керек. Nair және әріптестері (2006) төмен DHEA-S бар егде адамдардың екі жылдық зерттеуінде күш, аэробтық қабілет, дене құрамы, инсулин сезімталдығы немесе өмір сапасының елеулі DHEA-пайдасын таппады. Қатысушы, жүктеме және өлшем айырмасы бір оң нәтижені әмбебап анаболикалық тәртіпке айналдырмайды.

Тәжірибелік метаболизмге AMPK, TBC1D4 арқылы GLUT4 қозғалысы, глюконеогенез гендері және PPARα, CPT1, пероксисомалық ферменттер арқылы май тотығуы кіреді. Rab GTPase белсендіретін ақуыздың фосфорлануы «AMPK ферментті басып, глюкозаны жояды» деуден дәлірек. Жануар және адам қорытындысын бөлу қажет. Бербериннің AMPK зерттеулері механизмнен нәтижеге өту мәселесін түсіндіреді; бір қосылыстың әсері екіншісін дәлелдемейді.

Apostolova және әріптестері (2005) тәжірибелік майда глюкокортикоид әсерінің күшеюі азайғанын, 11β-HSD1 экспрессиясы, H6PD және C/EBPα-мен байланысты көрсетті. Бұл адамда тікелей бәсекесіз ингибитордың клиникалық дәлелі емес. Villareal және Holloszy (2004) шағын алты айлық жұмыста іш майының азаюы мен инсулин әрекеті өлшемінің жақсаруын көрсетті. Кейінгі теріс екі жылдық жұмыс әмбебап HOMA-IR төмендеуін немесе диабет емін уәде етуге жол бермейді.

Сүйек әсері жергілікті не қандағы жыныс стероидына, остеобласт/остеокласт сигналдарына және аймаққа тәуелді болуы мүмкін. Runx2, коллаген, остеокальцин, OPG–RANKL маңызды, бірақ өзгеруі сынуды болдырмайды деген дәлел емес. Jankowski және әріптестері (2006) 140 егде қатысушыны он екі айға DHEA 50 мг/тәулік не плацебоға бөлді. Әйелде бел омыртқасының минералдық тығыздығы артты, жамбас өзгерістері шағын әрі талдауға тәуелді болды. Бұл екі жыл емес, әмбебап майсыз масса өсімі де емес; дұрыс DOI 10.1210/jc.2005-2484. Nair де жеке сүйек аймағының шағын өзгерісін жалпы қызмет жақсармай көрсетті.

Қабылдау түрлері, зерттеу дозалары және қауіпсіздік

Ішілетін микронизацияланған DHEA, сыртқы препарат пен өзге жол әртүрлі экспозиция береді. Сіңу, алғашқы өтудегі сульфаттау және жыныс гормонына айналу өнім мен адамға тәуелді. SULT2A1 DHEA үшін маңызды; эстрогеннің SULT1E1 ферменті оны алмастырмайды. Бір препарат шыңы барлық өнімді сипаттамайды және тіл астындағы қабылдау танымды қалпына келтіреді дегенді дәлелдемейді.

Жиі айтылатын 50 мг/тәулік нақты зерттеу тәртібінен алынған, жалпы қартаюға қарсы кеңес емес. Arlt және әріптестері (1998) дексаметазонмен бүйрекүсті андрогені басылған тоғыз жас әйелді зерттеді; 100 мг физиологиялықтан жоғары әсерлену берді. Кейінгі жеткіліксіздік жұмысына 24 әйел және төрт айлық айқаспалы кезеңдер кірді. Кейбір көңіл-күй мен жыныстық бағалар жақсарғанымен, HDL холестерин азайды. Бұл топ сау егде адамдардан бөлек (Arlt және әріптестері, 1999).

DHEAge бір жылға 60–79 жастағы 280 адамға 50 мг/тәулік не плацебо берді. Кей сүйек, тері және либидо өзгерістері, әсіресе әйелдің ішкі топтарында, табылды; сол жылы өлшенген стероидтардың зиянды жиналуы байқалмады (Baulieu және әріптестері, 2000). Бұл метаталдау, өмір бойғы онкологиялық қауіпсіздік немесе жалпы қартаю қорғанысы емес. Кең уәделерді бағалауда Nair-дің екі жылдық нәтижесі маңызды.

DHEA андроген мен эстроген экспозициясын арттыра алады. Безеу, гирсутизм, андрогендік шаш өзгерісі және липидтер — маңызды жағымсыз әсерлер. Гормонға тәуелді ауруға бөлек клиникалық баға керек: жасушалық айналу сүт безі, эндометрий не простатаны гормоннан қорғамайды. Шағын қысқа жұмыста PSA қатты өзгермегені простата рагы қауіпсіздігін анықтамайды. Андроген-эстроген теңгерімі болжамы да рак алдын алу дәлелі емес.

Endocrine Society 2014 нұсқаулығы андрогені төмен әйелге DHEA-ны күнделікті тағайындауды пайда және ұзақ қауіп дерегі жеткіліксіз болғандықтан қолдамайды. 2016 алғашқы бүйрекүсті жеткіліксіздік нұсқаулығы глюкокортикоид/минералокортикоид толықтырылғанына қарамастан төмен либидо, депрессиялық белгі не әлсіздік сақталған кей әйелге шектеулі сынақты ұсынады. Бұл анық ауру, қайта бағалау және пайда болмаса тоқтату; жалпы ұзақ өмір ережесі емес.

Зертхана және ұсынылған қосымша қоспалар

Нәтиже әдіске, жасқа, жынысқа сай референс, клиникалық сұрақ, дәрі мен ауру арқылы түсіндіріледі. Иммуноталдау мен LC-MS/MS айырмашылығы бар. Шаршау, төмен көңіл-күй, либидо, таным шағымы және бұлшықет жоғалуы бейспецификалық; DHEA-S жалғыз без жеткіліксіздігін анықтамайды. Кортизол, ACTH және өзге тексеріс белгілерге қарай таңдалады, әмбебап қартаю панелі ретінде емес.

Бірлік ауыстыру:

$$C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mu\mathrm{mol/L})=0.02714\times C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mu\mathrm{g/dL}).$$

Бір мкмоль/л шамамен 36,849 мкг/дл. Демек 4,5–7 мкмоль/л — 166–258 мкг/дл, 7–11 — 258–405 мкг/дл. Бұл есеп, ұсынылған ем мақсаты емес. Барлық егдеге жас референстің жоғарғы үштен бірін таңдау клиникалық нәтижемен тексерілмеген. Жас интервалының төменгі үштен бірі немесе қатынас 0,10-нан жоғары болуы міндетті емді анықтамайды.

Түпнұсқа C витамині, пантотенат, фосфатидилсерин, ашваганда, ацетил-L-карнитин және Q10 комбинациясын ұсынған. Әрқайсысының өзіндік биологиялық не тәжірибелік негізі бар, бірақ адам торлы аймағы, b5, PAPS және иммундық нәтижені қалпына келтіретіні дәлелсіз. C витамині CYP17A1–POR үшін міндетті электрон доноры емес. Коэнзим A-дағы пантотенат PAPS субстраты емес. Фосфатидилсерин не ашваганда стресс өлшемін өзгертсе, адренопаузаны түзетеді деген сөз емес. Ацетил-L-карнитин және CoQ10 жалпы митохондрия қызметі нақты бездегі ATP ақауын жоятынын дәлелдемейді. Комбинация дозасын дәлелді эндокриндік протокол деуге болмайды.

DHEA нақты клиникалық себеппен қаралса, симптом, стероид әсерленуі, жағымсыз әсер және негізгі ауру бағаланады. Рак скринингі жеке қауіп пен нұсқаулыққа сай болады, барлық қоспа пайдаланушыға ойдан шығарылған PSA фракциясы, сурет не жарты жылдық тексеріс кестесімен емес. Концентрация бақылауы дәлелді ем сұрағы және пайда бағасымен бірге ғана мағыналы.

Ашық зерттеу бағыттары

Адам бүйрекүсті андрогендері, жергілікті сульфаттау мен десульфаттау, нейробелсенділік және иммундық жауаптар маңызды зерттеу болып қалады. SULT2A1, STS не CYP17A1–b5-ті таңдамалы реттеу — механизмдік мүмкіндік, жас без қызметін қайтаратын қолжетімді тексерілген әдіс емес. Гормонға тәуелді ауруда STS тежегіштерін зерттеу де ізашар қолжетімділігіне «көп болса жақсы» ережесі жүрмейтінін көрсетеді.

DHEA-S без дамуын, электрон берілуін, сульфат белсенуін, тасымал мен жергілікті жыныс стероид алмасуын байланыстырады. Оның жас траекториясы мен байланыстары зерттеуге лайық. Дерек биологиялық маңызын қолдайды, бірақ иммундық жасару, ұзақ өмір, деменция алдын алу және стандартталған қартаюға қарсы қабылдау уәделерін дәлелдемейді.