DHEA-S: надпочечниковый синтез, интракринология, адренопауза и иммунитет

Дегидроэпиандростерон-сульфат, DHEA-S или DHEAS, — один из основных циркулирующих надпочечниковых C19-стероидов. Его относительно большой и устойчивый пул снабжает ткани, способные захватывать сульфатированные стероиды и превращать их в другие гормоны. Для понимания этого резервуара необходимо различать надпочечниковый синтез, сульфатирование, транспорт, местное десульфатирование и образование лигандов андрогеновых и эстрогеновых рецепторов. У DHEA и DHEA-S также описаны экспериментальные эффекты, которые не сводятся к роли предшественника половых гормонов.

Концентрация DHEA-S обычно снижается по мере старения. Это наблюдение стало основой понятия «адренопауза» и гипотез о связи надпочечниковых андрогенов с иммунным, метаболическим и неврологическим старением. Однако возрастная ассоциация, клеточный механизм и польза приёма препарата — разные утверждения. Клинические исследования поддерживают отдельные эффекты в определённых группах, но не подтверждают DHEA как универсальное средство против старения, инфекций, деменции, саркопении или преждевременной смерти.

Зоны коры надпочечников и возрастное развитие

В коре взрослого надпочечника различают наружную клубочковую, более широкую пучковую и внутреннюю сетчатую зоны, прилежащую к мозговому веществу. Клубочковая зона преимущественно образует минералокортикоиды под влиянием ренин–ангиотензиновой системы и калия; пучковая — кортизол, главным образом под контролем АКТГ. Ферментный профиль сетчатой зоны благоприятствует образованию DHEA и его сульфата. Доли зон зависят от возраста, образца и способа измерения, поэтому приблизительные проценты не являются постоянными для каждого надпочечника. Для клеток сетчатой зоны характерны относительно небольшие липидные запасы, развитые стероидогенные органеллы и возрастное накопление липофусцина, но морфология сама по себе не измеряет гормональную продукцию (Miller и Auchus, 2011; Rege и Rainey, 2012).

Надпочечник плода организован иначе. Выраженная фетальная зона поставляет DHEA-S для фетоплацентарного синтеза эстрогенов, в котором участвуют также печень плода и плацента. После рождения эта зона инволюционирует. Позднее адренархе сопровождается развитием надпочечниковой секреции андрогенов, часто заметным примерно с шести–восьми лет. Оно отличается от гонадархе — активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Наибольшие взрослые концентрации DHEA-S обычно наблюдаются в молодом возрасте, после чего снижаются с существенными половыми и индивидуальными различиями (Rainey и соавт., 2004; Rege и Rainey, 2012).

Физиологию человеческих надпочечников нельзя автоматически переносить на стандартную модель грызунов. Надпочечники взрослых мышей и крыс обычно не обладают значительной CYP17A1-зависимой продукцией андрогенов, характерной для человека. Различаются ферментная экспрессия, циркулирующие концентрации и экспозиция после введения вещества. Это не означает, что DHEA синтезируют исключительно люди, либо что у всех млекопитающих одинаковый надпочечниковый путь.

От холестерина к DHEA: компартменты и перенос электронов

Источниками холестерина служат липопротеины, внутриклеточные запасы и собственный синтез. Участвуют захват через LDL-рецептор, доставка холестерина с участием SR-BI и путь HMG-CoA-редуктазы; вклад каждого зависит от условий. StAR обеспечивает остро регулируемую доставку холестерина к внутренней мембране митохондрий. Это регулятор переноса субстрата, а не фермент расщепления его боковой цепи.

На внутренней мембране CYP11A1 превращает холестерин в прегненолон. Последовательные гидроксилирования при C22 и C20 предшествуют расщеплению связи C20–C22: C27-субстрат становится C21-стероидом. Электроны от NADPH поступают через ферредоксинредуктазу и ферредоксин, обычно обозначаемые FDXR и FDX1. Эта митохондриальная система отличается от POR, обслуживающей микросомальный CYP17A1 (Miller и Auchus, 2011).

Далее прегненолон вступает в реакции, связанные с эндоплазматическим ретикулумом. Человеческий CYP17A1 обладает 17α-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью. Важный Δ5-путь можно представить так:

$$\text{Прегненолон}\xrightarrow{\mathrm{CYP17A1}}17\alpha\text{-гидроксипрегненолон}\xrightarrow{\mathrm{CYP17A1}}\mathrm{DHEA}.$$

Обе реакции требуют восстановительных эквивалентов, поступающих через NADPH–цитохром-P450-оксидоредуктазу POR. CYP17A1 не выполняет гидроксилирование независимо от электронного донора. Цитохром b5 преимущественно усиливает лиазную реакцию. Сочетание CYP17A1, POR и b5 с относительно низкой активностью HSD3B2 помогает объяснить направленность сетчатой зоны на образование DHEA.

HSD3B2 переводит Δ5-стероиды в Δ4-стероиды: например, прегненолон в прогестерон, а DHEA в андростендион. Эффективность CYP17A1 различается для Δ5- и Δ4-субстратов; гидроксипрегненолоновый путь особенно важен для синтеза DHEA. Низкая экспрессия HSD3B2 не равнозначна её отсутствию. Надпочечниковый стероидный метаболом также включает альтернативные и 11-оксигенированные андрогенные пути, поэтому его нельзя свести к одной полностью изолированной цепи (Rege и Rainey, 2012).

Auchus, Lee и Miller (1998) показали усиление лиазной активности цитохромом b5 без непосредственного переноса электронов в использованной реконструированной системе. Это поддерживает аллостерическое объяснение. Величина усиления зависит от субстрата и организации эксперимента. Более поздние данные о субстрат-специфических взаимодействиях не позволяют утверждать, что электронные эффекты b5 исключены при любых условиях. Фосфорилирование также может менять взаимодействия и активность CYP17A1, но отдельные киназы и экспериментальные кратности не составляют универсального количественного объяснения старения человека. (Liu et al., 2021).

SULT2A1 и активированный сульфат

DHEA имеет 3β-гидроксильную группу. Цитозольная SULT2A1 переносит на неё активированную сульфогруппу и образует DHEA-S. SULT2A1 принадлежит к цитозольным сульфотрансферазам и может образовывать димер; масса мономера составляет примерно 34–35 кДа. Ген расположен на хромосоме 19. Эти свойства отличаются от характеристик мембраноассоциированной стероидсульфатазы, осуществляющей десульфатирование.

Донор сульфогруппы — PAPS, 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфат. Ниже приведены биохимические схемы с опущенными состояниями протонирования:

$$\mathrm{DHEA}+\mathrm{PAPS}\xrightarrow{\mathrm{SULT2A1}}\mathrm{DHEAS}+\mathrm{PAP}.$$ $$\begin{aligned} \mathrm{SO_4^{2-}}+\mathrm{ATP}&\longrightarrow\mathrm{APS}+\mathrm{PP_i},\\ \mathrm{APS}+\mathrm{ATP}&\longrightarrow\mathrm{PAPS}+\mathrm{ADP}. \end{aligned}$$

APS означает аденозин-5′-фосфосульфат, PAP — 3′-фосфоаденозин-5′-фосфат, PPi — неорганический пирофосфат. Бифункциональные PAPS-синтазы выполняют активацию сульфата и фосфорилирование APS. PAPSS2 особенно важна для сульфатирования надпочечниковых андрогенов. Путь потребляет ATP, но не является коэнзим-A-зависимой реакцией. Роль витамина B5 в синтезе коэнзима A не доказывает, что его приём восстанавливает надпочечниковую продукцию PAPS.

Структурные данные необходимо относить к правильному ферменту. Каталитический гистидин человеческой SULT2A1 — His99; присвоение ей His108 из другой сульфотрансферазы ошибочно. Структуры 1EFH с PAP и 1J99 с DHEA показывают зависимость организации области связывания от лиганда. Подвижность белка и ориентация субстрата участвуют в специфичности катализа. PDB 4GRA представляет SULT1A1, а не SULT2A1, и не подтверждает перечень аминокислот её стероидного кармана. Эстрогенсульфотрансфераза SULT1E1 тоже является отдельным ферментом, хотя использует активированный сульфат. (Cook et al., 2010).

Сульфатирование увеличивает массу и полярность. Молярная масса DHEA составляет около 288,42 г/моль, свободной кислотной формы DHEA-S — около 368,49 г/моль. В крови сульфатированный стероид преимущественно находится в виде аниона. Массы самого аниона и лекарственных солей различаются, поэтому при пересчёте лабораторного результата нужно учитывать принятую химическую форму.

Сульфатирование уменьшает непосредственную доступность к классической андрогенной и эстрогенной активации и создаёт транспортируемый резерв предшественника. Оно не равно необратимому выведению. С другой стороны, определение DHEA-S как полностью инертного вещества игнорирует его экспериментальную нейроактивность. Дефицит PAPSS2 показывает, почему низкий DHEA-S не всегда означает слабое андрогенное действие: нарушение сульфатирования может перенаправить DHEA к активным андрогенам. Исследования семей с мутациями PAPSS2 демонстрируют изменённый обмен стероидов и андрогенный избыток на фоне низкого DHEA-S, хотя проявления и концентрации циркулирующих андрогенов различаются (Oostdijk и соавт., 2015).

STS и местное десульфатирование

Стероидсульфатаза STS гидролизует сульфатированные стероиды, включая DHEA-S и эстрон-сульфат. Её X-сцепленный ген находится в области Xp22; недостаточность STS вызывает X-сцепленный ихтиоз и меняет обмен стероидных сульфатов. Фермент связан с эндоплазматическим ретикулумом, а его каталитический домен ориентирован в просвет. Структура плацентарной STS 1P49 показывает мембраноассоциированную организацию белка (Hernandez-Guzman и соавт., 2003).

Необычный каталитический остаток — формилглицин, образуемый из исходного цистеина формилглицин-генерирующим ферментом, кодируемым SUMF1. Гидратированный формилглицин участвует в расщеплении сульфатного эфира. Это не P450-окисление и не работа SULT2A1 с PAPS в обратном направлении. Упрощённая суммарная схема:

$$\mathrm{DHEAS}+\mathrm{H_2O}\xrightarrow{\mathrm{STS}}\mathrm{DHEA}+\text{неорганический сульфат}.$$

Точный ионный баланс зависит от принятого состояния протонирования. Захват субстрата, экспрессия STS и доступ к внутриклеточным ферментам определяют использование циркулирующего DHEA-S. Распространённость STS не означает одинаковую активность во всех тканях либо наличие полного пути синтеза андрогенов и эстрогенов в каждой клетке.

Концентрации, связывание и выведение

В молярных единицах DHEA-S обычно существенно превосходит DHEA, а его циркулирующий пул обновляется медленнее. DHEA-S значительно связан с альбумином и не повторяет характер высокоаффинного связывания тестостерона с SHBG. Доли связанного вещества зависят от условий измерения и физиологического состояния; универсальный точный процент и утверждение о неизменности связывания альбумином были бы чрезмерными.

Например, 1–10 нг/мл DHEA соответствует примерно 3,47–34,7 нмоль/л, а 1–4,5 мкг/мл DHEA-S — примерно 2,71–12,21 мкмоль/л при использовании массы свободной кислоты. Это примеры пересчёта, а не референсные интервалы для всех возрастов и полов. Кратность различия между DHEA-S и тестостероном зависит от пола, возраста и конкретных концентраций; универсальное отношение «в 300–500 раз» не описывает всех людей.

Эндогенный клиренс отличается от концентрационной кривой после приёма DHEA. Пероральный DHEA активно превращается в DHEA-S и другие метаболиты, поэтому наблюдаемый профиль сложнее клиренса отдельной метки DHEA. Оценку периода полувыведения необходимо сопровождать указанием формы, пути введения и метода измерения (Kroboth и соавт., 1999; Arlt и соавт., 1998).

В транспорте стероидных сульфатов участвуют органические анионные переносчики. Отдельные OATP и OAT4 важны в определённых тканях, но следует учитывать их локализацию и направление переноса. Апикальный почечный захват сам по себе не описывает возвращение вещества в кровь: нужны базолатеральный транспорт и учёт почечной обработки. Билиарная экскреция, деконъюгация и микробный метаболизм могут влиять на стероидные метаболиты, не подтверждая единого доминирующего энтерогепатического цикла у каждого человека. В гидроксилировании DHEA участвуют разные ферменты; 7α-гидроксилирование особенно связано с CYP7B1 и не должно целиком приписываться CYP3A4. Заболевания печени, почек, воспалительные состояния и лекарства также меняют результат анализа. Относительная стабильность DHEA-S не делает его независимым от этих факторов (Mueller и соавт., 2015).

Интракринология: активные стероиды внутри тканей

Интракринология описывает образование и действие активных стероидов внутри ткани, получившей предшественник. Это отличается от секреции готового активного гормона удалённой эндокринной железой. DHEA-S может поступить через анионный переносчик, пройти десульфатирование STS и стать источником DHEA для тканеспецифической ферментной сети (Labrie и соавт., 2001).

В одном пути HSD3B образует андростендион, после чего восстановительная 17β-гидроксистероиддегидрогеназная активность обеспечивает тестостерон. В ряде периферических тканей существенна AKR1C3; HSD17B3 преимущественно связана с тестикулярным стероидогенезом и не должна автоматически назначаться главным ферментом каждой ткани. В альтернативной последовательности DHEA восстанавливается до андростендиола, а HSD3B затем образует тестостерон. SRD5A1 и SRD5A2 превращают тестостерон в дигидротестостерон, DHT. Ароматаза CYP19A1 переводит подходящие андрогены в эстрогены, а взаимопревращение эстрона и эстрадиола зависит от восстановительных и окислительных 17β-HSD. HSD17B1 способствует образованию эстрадиола там, где экспрессируется; HSD17B2 может окислять активные 17β-гидроксистероиды.

Поэтому андрогеновое и эстрогеновое рецепторное действие определяется не только концентрацией предшественника. Важны транспорт, STS, локальная экспрессия ферментов, конкурирующие пути, рецепторы и инактивация. После менопаузы периферическое образование эстрогенов особенно существенно, но DHEA-S не является единственным возможным источником: участвуют также DHEA, андростендион и сохраняющаяся овариальная продукция андрогенов. У мужчин важнейшим источником циркулирующего тестостерона остаются яички; фиксированная доля «половина всех андрогенов из надпочечникового DHEA» скрывает эту физиологию.

Местное действие сопровождается метаболизмом и конъюгацией в различной степени. Восстановления с участием AKR1C и другие превращения могут предшествовать глюкуронированию с участием UGT2B7, UGT2B15 и UGT2B17. Андростерон-глюкуронид и 3α-андростандиол-глюкуронид характеризуют отдельные стороны периферического андрогенного обмена, но не являются специфическими индикаторами превращения DHEA-S. Продукты могут покидать ткань, а приём DHEA — увеличивать циркулирующие тестостерон и эстрадиол. Интракринология не гарантирует отсутствия системных гормональных последствий.

Кость, мышца, жировая ткань и кожа показывают разнообразие этой сети. Половые стероиды влияют на остеобласты и баланс OPG–RANKL, регулирующий развитие остеокластов. Андрогенное действие в мышце пересекается с белковым синтезом, но доступность предшественника не определяет мышечный прирост сама по себе. Ароматаза в стромальных клетках жировой ткани участвует в периферическом образовании эстрогенов; одинаковую активность нельзя приписывать всем адипоцитам. Кожные превращения влияют на сальные железы и волосяные фолликулы, объясняя акне и гирсутизм при повышении экспозиции наряду с изменением увлажнённости кожи. Гормонозависимые опухоли также способны использовать предшественники и местную ферментную активность. Локальная конверсия имеет значение как для физиологии, так и для болезни (Labrie и соавт., 2001; Mueller и соавт., 2015).

Адренопауза, кортизол и границы интерпретации

Адренопауза обозначает постепенное возрастное снижение надпочечниковых андрогенов. Это не резкий овариальный переход менопаузы и не диагноз, объясняющий любые возрастные жалобы. В продольном исследовании 614 взрослых среднее снижение DHEA-S за пятилетний период составляло около 2% в год; DHEA снижался быстрее. Средняя популяционная скорость не задаёт индивидуальную траекторию и не доказывает, что восстановление прежней концентрации возвращает прежний биологический возраст (Nafziger и соавт., 1998).

Изменения структуры сетчатой зоны, ферментной экспрессии, кофакторных взаимодействий и регуляции могут участвовать в снижении секреции. Однако универсальные числа потери клеток, кратность падения b5 и обязательный дефицит надпочечникового PAPS требуют прямых человеческих данных. Модели клеток-предшественников и сигнальных путей у грызунов сами по себе не устанавливают механизм регенерации сетчатой зоны человека. ATP необходим для PAPS, но это не доказывает, что адренопауза конкретного человека вызвана недостатком митохондриального ATP.

Траектории кортизола и DHEA-S могут расходиться. АКТГ воздействует на соответствующие зоны, но их ферментная организация различается. Секреция кортизола, суточный профиль, связывание и обратная связь также зависят от возраста, болезни и стресса. Утверждение, что кортизол всегда сохраняется неизменным, а падает исключительно DHEA-S, чрезмерно. Из различия концентраций также не следует, что DHEA непосредственно конкурирует с кортизолом за глюкокортикоидный рецептор.

Отношение кортизола к DHEA-S интерпретируемо только с указанием единиц и условий взятия крови:

$$R=\frac{C_{\mathrm{cortisol}}\;(\mathrm{nmol/L})}{C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mathrm{nmol/L})}.$$

Обе концентрации выражены в молярных единицах, поэтому отношение безразмерно. Если DHEA-S указан в мкмоль/л, его численное значение нужно умножить на 1000 перед сопоставлением с кортизолом в нмоль/л. Условные значения 300/10000 дают 0,03, а 450/1000 — 0,45: различие в пятнадцать раз. Это демонстрация арифметики, а не нормальные профили молодого и пожилого человека либо терапевтический порог.

Phillips и соавт. (2010) исследовали 4255 мужчин — ветеранов эпохи Вьетнамской войны, сопоставив утренние показатели с последующей смертностью. Низкий DHEA-S и высокое отношение кортизол:DHEA-S были связаны с рядом исходов смертности. Наблюдательная связь допускает смешение факторов, влияние болезни на гормоны и разные причинные пути. Она не доказывает снижение смертности при приёме DHEA, не валидирует порог 0,10 и не позволяет приписывать этому исследованию МРТ-повреждение гиппокампа либо укорочение теломер. Анализ DHEA-S отражает надпочечниковый стероид, а не самостоятельные валидированные часы возраста, запас иммунитета или тест митохондрий.

Нейростероиды: экспериментальные механизмы и данные человека

DHEA и DHEA-S рассматривают как нейроактивные стероиды из-за их влияния на нейронную передачу. Синтез в нервной ткани изучался, но вклад местного стероидогенеза человеческого мозга по сравнению с периферическим поступлением требует оговорки. Липофильный DHEA и анионный DHEA-S различаются в прохождении барьеров. Высокая концентрация в мозге экспериментального животного либо сохранение вещества после эндокринного вмешательства не устанавливает такой же источник и отношение мозг:плазма у человека (Baulieu, 1997; Maninger и соавт., 2009).

В эксперименте DHEA-S способен отрицательно модулировать GABA-A-зависимые токи. Уменьшение тормозного тока не доказывает безопасное улучшение бодрствования или памяти при пероральном приёме. Эффекты, связанные с NMDA и sigma-1, зависят от концентрации, модели и опосредованных взаимодействий. Общая структура NMDA-рецептора или sigma-1 не идентифицирует место связывания DHEA-S и не подтверждает высокоаффинное взаимодействие со всеми предложенными субъединицами. (Majewska et al., 1990).

Sigma-1 — внутриклеточный шаперон, связанный с контактами эндоплазматического ретикулума и митохондрий. Взаимодействия с BiP и сигнальными системами IP3-рецепторов могут влиять на кальциевый обмен. IP3-рецептор является кальциевым каналом, а не насосом. Изменения митохондриальной функции, окислительного ответа, CREB–BDNF-сигналинга и выживания клеток формируют гипотезы нейропротекции, но не подтверждают предотвращение ишемического повреждения, болезни Альцгеймера либо депрессии стандартным приёмом DHEA (Maurice и Su, 2009).

Небольшие исследования депрессии следует описывать отдельно. Schmidt и соавт. (2005) включили 46 человек 45–65 лет в рандомизированное двойное слепое перекрёстное исследование. Шестинедельное введение DHEA с высокой экспериментальной дозовой схемой улучшило оценки депрессии по сравнению с плацебо. Это результат короткого исследования определённой симптомной группы, а не доказательство общего когнитивного омоложения или протокола самолечения. Исследование DAWN у пожилых взрослых, напротив, не выявило общего улучшения когнитивной функции и качества жизни. Вывод зависит от популяции, исхода и длительности. (Kritz-Silverstein et al., 2008).

Эндотелий и оксид азота

В экспериментальных моделях DHEA стимулирует эндотелиальный сигналинг. Liu и Dillon (2002) в препаратах аортального эндотелия крупного рогатого скота описали высокоаффинное мембранное связывание и активацию эндотелиальной NO-синтазы, связанную с Gi2/Gi3. Работа опубликована в Journal of Biological Chemistry. Речь шла о предполагаемом рецепторном механизме, а не об идентификации общепринятого клонированного гена DHEA-рецептора.

Другие экспериментальные исследования связывают DHEA с Src, PI3K, Akt и eNOS. Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу, повышает cGMP и способствует расслаблению гладкой мускулатуры сосудов. Фосфорилируемые позиции зависят от конкретного пути и обозначения белка. Эти механизмы объясняют интерес к сосудистым эффектам, но не устанавливают предотвращение инфаркта, тромбоза или сердечно-сосудистой смерти. Различие между эндотелиальной биохимией и клиническим риском важно и при рассмотрении ApoB и числа атерогенных частиц.

Иммунный гомеостаз и иммуносенесценция

Глюкокортикоиды и стероиды надпочечникового андрогенного ряда влияют на иммунные клетки разными путями. Глюкокортикоидный рецептор регулирует воспалительную транскрипцию, выживание лимфоцитов и тканевые ответы в зависимости от дозы, длительности и состояния. Экспериментальные эффекты DHEA на цитокины, апоптоз или обмен глюкокортикоидов не делают его универсальным конкурентным антагонистом кортизола и не доказывают сохранённую продукцию клеток тимусом у человека.

Клеточные и животные модели показывают изменения NF-κB-связанного сигналинга, продукции цитокинов и лимфоцитарных ответов. Нужно учитывать стимул, тип клетки и концентрацию: снижение показателя в одной системе не означает обязательного уменьшения IL-6, TNF и IL-1 на фиксированный процент у людей. Небольшие человеческие работы демонстрируют именно неоднородность ответов (Hazeldine и соавт., 2010).

Casson и соавт. наблюдали рост NK-цитотоксичности вместе с изменениями, включавшими уменьшение представленности CD4 и изменение митогенных ответов. Описывать работу исключительно как улучшение T-клеточного иммунитета неправильно. Khorram и соавт. наблюдали рост стимулированных IL-2 и IL-6, а не универсальное подавление IL-6; количество и субпопуляции T-клеток не просто возвращались к молодому профилю. Число NK-клеток, лабораторная цитотоксичность и секреция цитокинов — разные исходы, ни один не заменяет клиническую частоту инфекций.

Иммуносенесценция включает изменения наивных и памятных популяций, терминальную дифференцировку и неодинаковые функциональные ответы. CD45RA сам по себе не определяет наивную T-клетку: терминально дифференцированные клетки памяти могут снова его экспрессировать. Потеря CD28 и экспрессия CD57 характерны для части дифференцированных популяций, но сенесценция, истощение и секреторный фенотип старения не являются синонимами для каждой клетки. Приведённые данные не устанавливают восстановление теломеразы, регенерацию тимуса, обращение всех этих фенотипов или улучшение защиты после вакцинации с помощью DHEA.

Мышцы, углеводный обмен и кость

Возможные анаболические пути стали основанием для исследований DHEA при возрастной потере мышц. Андрогенные и IGF-связанные сигналы могут активировать Akt, менять регуляцию mTORC1 через TSC–Rheb и влиять на p70S6-киназу и 4E-BP1-зависимый белковый синтез. Дополнительные регуляторы — миостатин и пути протеолиза. Это описание клеточного ответа, а не доказательство, что определённая доза предшественника обязательно добавляет фиксированное количество мышц каждому пожилому человеку.

Villareal и Holloszy (2006) изучали DHEA совместно с силовыми тренировками в последние четыре месяца десятимесячного исследования. Эффект взаимодействия с нагрузкой в таких условиях следует отличать от DHEA без тренировки. В двухлетнем исследовании Nair и соавт. (2006) у пожилых людей с низким DHEA-S не обнаружили существенного улучшения силы, аэробной работоспособности, состава тела, чувствительности к инсулину или качества жизни, обусловленного DHEA. Различия нагрузки, участников и методов не позволяют превратить отдельный положительный результат в универсальную анаболическую схему.

Экспериментальные метаболические механизмы включают AMPK, TBC1D4-зависимую регуляцию перемещения GLUT4, экспрессию генов глюконеогенеза и окисление липидов через PPARα, CPT1 и пероксисомальные ферменты. Фосфорилирование белка, регулирующего Rab-GTPase, точнее описывает процесс, чем формула «AMPK подавляет фермент, и глюкоза исчезает». Для большинства таких механизмов нужно отделять животные модели от человеческих исходов. Рассмотрение AMPK в исследованиях берберина помогает понять этот переход от механизма к эффекту, но данные одного соединения не доказывают действие другого.

Apostolova и соавт. (2005) показали уменьшение усиления глюкокортикоидного действия в экспериментальных моделях жировой ткани, связанное с экспрессией 11β-HSD1 и такими факторами, как H6PD и C/EBPα. Это не доказательство клинически установленного прямого неконкурентного ингибирования 11β-HSD1. В шестимесячной работе Villareal и Holloszy (2004) в небольшой пожилой группе уменьшился абдоминальный жир и улучшился показатель инсулинового действия. Более поздний отрицательный двухлетний результат не позволяет обещать всем фиксированное снижение HOMA-IR или считать DHEA доказанным лечением диабета.

Костные эффекты могут отражать местное и циркулирующее образование половых стероидов, остеобластный и остеокластный сигналинг и особенности участка скелета. Runx2, синтез коллагена, остеокальцин и OPG–RANKL важны механистически, но изменение этих показателей не равно предотвращению переломов. Jankowski и соавт. (2006) рандомизировали 140 пожилых участников на DHEA 50 мг/сут или плацебо на двенадцать месяцев. Наблюдались увеличение поясничной минеральной плотности у женщин и небольшие, зависящие от анализа эффекты в области бедра. Работа не была двухлетней и не показала обязательного прироста безжировой массы; правильный DOI — 10.1210/jc.2005-2484. Двухлетнее исследование Nair также выявило небольшие изменения отдельных костных участков без общего функционального улучшения.

Приём DHEA: формы, исследовательские дозы и безопасность

Пероральный микронизированный DHEA, наружные препараты и другие пути введения создают различную экспозицию. Всасывание, сульфатирование при первом прохождении и образование активных половых стероидов зависят от препарата и человека. Для DHEA важна SULT2A1; эстрогенсульфотрансфераза SULT1E1 не заменяет её в качестве основного фермента этого пути. Пик концентрации после одной формы не описывает все продукты и не доказывает, что сублингвальная форма восстанавливает когнитивную функцию.

Часто упоминаемые 50 мг/сут происходят из конкретных протоколов, а не являются общей рекомендацией против старения. Arlt и соавт. (1998) исследовали девять молодых женщин после дексаметазонового подавления надпочечниковых андрогенов; 100 мг давали сверхфизиологическую экспозицию в этих условиях. Последующее перекрёстное исследование надпочечниковой недостаточности включало 24 женщины и четырёхмесячные периоды лечения. Улучшились отдельные показатели самочувствия и сексуальности, но снизился HDL-холестерин. Такая популяция отличается от здоровых пожилых людей (Arlt и соавт., 1999).

В DHEAge 280 взрослых 60–79 лет получали 50 мг/сут или плацебо в течение года. Отмечены отдельные изменения кости, кожи и либидо, особенно в подгруппах женщин; за год не выявили вредного накопления исследованных стероидов (Baulieu и соавт., 2000). Это не метаанализ и не доказательство пожизненной онкологической безопасности либо общей защиты от старения. При оценке широких обещаний особенно существенны результаты двухлетней работы Nair.

DHEA может повышать экспозицию андрогенов и эстрогенов. Значимы акне, гирсутизм, андроген-зависимые изменения волос и липидного профиля. При гормонозависимых заболеваниях нужна отдельная клиническая оценка: внутриклеточная конверсия не защищает молочную железу, эндометрий или простату от стероидных эффектов. Отсутствие большого изменения PSA в малой короткой работе не устанавливает безопасность в отношении рака простаты. Предполагаемый баланс андрогенных и эстрогенных сигналов также не доказывает предотвращение рака.

Руководство Endocrine Society 2014 года рекомендует воздерживаться от рутинного назначения DHEA женщинам с низкими андрогенами из-за ограниченных данных о пользе и долгосрочных рисках. Руководство по первичной надпочечниковой недостаточности 2016 года допускает ограниченную пробу у отдельных женщин с сохраняющимися снижением либидо, депрессивными симптомами или низкой энергией при оптимизированной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Это конкретная болезнь, повторная оценка и прекращение при отсутствии пользы, а не общий протокол долголетия.

Анализы и предложенные сопутствующие добавки

Результат интерпретируют по метод-зависимому референсу для возраста и пола, с учётом клинического вопроса, лекарств и заболевания. Иммуноанализ и LC-MS/MS могут давать различающиеся значения. Утомляемость, подавленное настроение, снижение либидо, когнитивные жалобы и потеря мышц неспецифичны; низкий DHEA-S сам по себе не диагностирует надпочечниковую недостаточность. Кортизол, АКТГ и другие исследования выбирают по клиническим признакам, а не автоматически включают в универсальную панель против старения.

Пересчёт единиц:

$$C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mu\mathrm{mol/L})=0.02714\times C_{\mathrm{DHEAS}}\;(\mu\mathrm{g/dL}).$$

Один мкмоль/л соответствует примерно 36,849 мкг/дл. Следовательно, 4,5–7 мкмоль/л — примерно 166–258 мкг/дл, а 7–11 мкмоль/л — примерно 258–405 мкг/дл. Это арифметические примеры, а не рекомендуемые цели. Выбор верхней трети молодого референса для всех пожилых не валидирован по клиническим исходам. Ни нижняя треть возрастного интервала, ни отношение кортизол:DHEA-S выше 0,10 не устанавливают универсальную необходимость лечения.

В исходном материале предложена комбинация витамина C, пантотената, фосфатидилсерина, ашваганды, ацетил-L-карнитина и коэнзима Q10. У каждого есть собственные биологические или экспериментальные основания, но они не доказывают восстановление человеческой сетчатой зоны, активности b5, продукции PAPS либо иммунных исходов. Витамин C не является обязательным электронным донором CYP17A1–POR. Участие пантотената в коэнзиме A не делает его субстратом PAPS. Изменение стрессового показателя при приёме фосфатидилсерина или ашваганды не означает коррекцию адренопаузы. Общая митохондриальная роль ацетил-L-карнитина и CoQ10 не доказывает устранение установленного надпочечникового дефекта ATP. Перечень доз этой комбинации нельзя выдавать за доказательный эндокринный протокол.

Если DHEA рассматривают по конкретной клинической причине, оценивают симптомы, стероидную экспозицию, нежелательные эффекты и основное заболевание. Онкологический скрининг проводят по клиническим рекомендациям и индивидуальному риску, а не по придуманной обязательной схеме фракций PSA, визуализации и шестимесячных обследований всех пользователей добавки. Контроль концентрации полезен только вместе с обоснованным вопросом лечения и оценкой реальной пользы.

Открытые направления

Надпочечниковые андрогены человека, местное сульфатирование и десульфатирование, нейроактивность и иммунные ответы остаются важными темами исследований. Селективная регуляция SULT2A1, STS или взаимодействий CYP17A1–b5 — механистическая возможность, а не доступный валидированный способ восстановления молодого надпочечника. Изучение ингибиторов STS при гормонозависимых заболеваниях также показывает, почему изменение доступности предшественника не подчиняется правилу «чем больше, тем лучше».

DHEA-S связывает развитие надпочечников, перенос электронов, активацию сульфата, тканевый транспорт и местный обмен половых стероидов. Его возрастная траектория и ассоциации заслуживают изучения. Современные данные подтверждают биологическую значимость, оставляя недоказанными широкие обещания иммунного омоложения, продления жизни, предотвращения деменции и стандартной терапии против старения.