Giperurikemiya, fruktoza va ksantin oksidoreduktaza: mexanizmlar va dalillar

Uratning ko‘tarilishi nimani anglatadi

Siydik kislotasi insonda purinlar parchalanishining yakuniy mahsulotidir. Qon pH qiymati taxminan 7,4 bo‘lganda asosan urat anioni mavjud bo‘ladi. Podagra xurujlarisiz uning yuqori konsentratsiyasi odatda simptomsiz giperurikemiya deyiladi. Simptomsizlik klinik holatni bildiradi, kristallar yo‘qligini emas: cho‘kmalar birinchi xurujdan oldin paydo bo‘lishi mumkin. Erigan urat, natriy monourati kristallari va urat hosil qiluvchi ferment faoliyati turli biologik ta’sirlardir.

Fiziologik sharoitdagi natriy monouratining taxminiy to‘yinish darajasi 6,8 mg/dl yoki 404 mkmol/l atrofida. Bu harorat va muhitga bog‘liq fizik-kimyoviy xususiyat, tomir toksikligining aniq chegarasi emas. Laboratoriya oraliqlari farqlanadi; ayollarda 360 mkmol/l, erkaklarda 420 mkmol/l atrofidagi yuqori chegaralar ko‘p ishlatiladi. Randomizatsiyalangan sinovlar 300–360 mkmol/l universal «tomirlar uchun xavfsiz» darajani belgilamagan. Podagrani davolashdagi maqsad podagrasi yo‘q odamni davolashga avtomatik asos bo‘lmaydi (FitzGerald et al., 2020).

Fruktoza jigarning energiya almashinuvini purin parchalanishi bilan bog‘lashi mumkin. Hujayra va hayvon tajribalari oksidlovchi stress, tomir qayta tuzilishi va gipertenziyaning ehtimoliy mexanizmlarini qo‘llab-quvvatlaydi. Lekin epidemiologik bog‘liqlik urat gipertenziya, surunkali buyrak kasalligi yoki steatozning barcha turlarini keltirib chiqarishini isbotlamaydi. Bu dalil darajalari ajratilishi kerak.

Urikaza yo‘qolishi va evolyutsion gipotezalar

Ko‘plab sutemizuvchilarda urat oksidaza, ya’ni urikaza, uratning 5-gidroksiizouratga aylanishini boshlaydi; keyingi reaksiyalar yaxshiroq eriydigan allantoin beradi. Odamsimon maymunlar, jumladan inson, funksional urikazani yo‘qotgan. Qadimgi oqsillarni qayta tiklash faollikning bitta keskin hodisa emas, bosqichma-bosqich kamayganini ko‘rsatadi. Inson UOX psevdogenida 33 va 187-o‘rinlarda stop-kodonlar hamda splaysing akseptor joyining shikasti mavjud. Maymun tarmoqlaridagi inaktivatsiya tarixi turlicha; bir xil mutatsiya ketma-ketligini barcha gominoidlarga nisbat berib bo‘lmaydi (Oda et al., 2002; Kratzer et al., 2014).

Taklif qilingan selektiv foydalarga plazmaning antioksidant ta’siri, natriy kam bo‘lganda bosimni ushlash va mavsumiy mevalardan yog‘ to‘plash kiradi. Nilning tejamkor genotip konsepsiyasi va Jonsonning fruktoza–urat gipotezasi tekshiriladigan savollar yaratadi, ammo tarixiy tanlanish sababini belgilamaydi. Insonning tik yurishi bilan bevosita aloqa ayniqsa noaniq: evolyutsion vaqt va tiklangan oqsillar tajribalari buni isbotlamaydi. Ulardan ajdodlarning aniq tuz miqdori, bo‘yi yoki majburiy zamonaviy davolash sxemasini chiqarib bo‘lmaydi.

Purin parchalanishi va XOR tuzilishi

Purin nukleotidlari PRPP va boshqa prekursorlardan de novo sintezlanadi yoki HPRT, APRT orqali qayta ishlatiladi. AMP parchalanishi ikki yo‘nalishga ega. AMP-deaminaza IMP hosil qiladi, undan 5′-nukleotidaza inozin chiqaradi. Boshqa yo‘lda AMP adenozinga defosforillanadi, adenozin deaminaza uni inozinga aylantiradi. Purin nukleozid fosforilaza gipoksantin va riboza-1-fosfat beradi. Guanozindan guanin, guanin deaminaza orqali ksantin hosil bo‘ladi. Ksantin oksidoreduktaza (XOR) gipoksantin → ksantin → siydik kislotasi bosqichlarini katalizlaydi.

PDB 1FIQ inson oqsili emas, sigir sutidagi ksantin oksidaza tuzilishidir. XOR taxminan 290 kDa gomodimerdir. Har bir monomer ikki [2Fe–2S] markazli N-terminal domen, FAD bog‘lovchi markaziy domen va molibden kofaktorining katta C-terminal domeniga ega. Molibden molibdopterin ditioleni, okso-, gidrokso- va sulfido-ligandlar bilan koordinatsiyalanadi. Elektronlar molibdendan temir–oltingugurt markazlari orqali FADga o‘tadi. Potensiallar, masofalar va qoldiq raqamlari aniq oqsil hamda tajriba sharoitiga bog‘lanishi kerak (Enroth et al., 2000).

Aromatik va zaryadlangan qoldiqlar faol markazda purinni yo‘naltiradi. Faollashgan Mo–OH substrat uglerodiga hujum qiladi; sulfido-ligandga bog‘langan gidrid uzatilishi Mo(VI)ni Mo(IV)ga qaytaradi. Mahsulot chiqqach elektronlar yakuniy akseptorga yetadi. Ksantin degidrogenaza (XDH) ko‘proq NAD⁺, ksantin oksidaza (XO) esa kisloroddan foydalanadi. O‘rganilgan sigir fermentida Cys535 va Cys992 ishtirokidagi tiol oksidlanishi konformatsiyani qaytar tarzda o‘zgartira oladi. Cheklangan proteoliz qaytmas konversiya beradi. Bu har qanday to‘qima stressi bir xil o‘zgarish beradi yoki XDH kislorod bilan reaksiyaga kirisha olmaydi degani emas (Nishino et al., 2008).

Dissotsiatsiyalanmagan siydik kislotasi bilan yozilgan umumiy reaksiyalar:

$$\text{Ksantin}+H_2O+NAD^+\rightarrow\text{Siydik kislotasi}+NADH+H^+$$ $$\text{Ksantin}+H_2O+O_2\rightarrow\text{Siydik kislotasi}+H_2O_2$$ $$\text{Ksantin}+H_2O+2O_2\rightarrow\text{Siydik kislotasi}+2O_2^{\bullet-}+2H^+$$

XO superoksid va vodorod peroksidini hosil qila oladi. Ulushlari kislorod, pH va fermentning redoks holatiga bog‘liq; bitta foiz barcha to‘qimalarni ifodalamaydi. XOR ingibitsiyasi urat hamda fermentdan keluvchi oksidlovchilarni kamaytiradi, shuning uchun allopurinol ta’siri bu ikki sababni har doim ajratmaydi.

Fruktoza, KHK-C va jigar energiya balansi

Fruktoza enterotsitga asosan apikal GLUT5 orqali kiradi, bazolateral GLUT2 monosaxaridlarning chiqishiga qatnashadi. GLUT2 jigar transportida ham muhim. Ichak passiv quvur emas: sichqonlardagi izotop tajribalari fruktozaning kichik dozalari ingichka ichakda ancha miqdorda glyukoza va organik kislotalarga aylanishini ko‘rsatdi. Tez tushish ushbu imkoniyatdan oshib, jigar va yo‘g‘on ichakka yetkazishni ko‘paytirishi mumkin. Doza va sharoitdan qat’i nazar, universal 70–85% jigar ekstraksiyasi asoslanmagan (Jang et al., 2018).

KHK 3-ekzonining o‘zaro istisno splaysingi A va C izoformalarni beradi. Jigar, ichak va buyrakda ifodalangan KHK-C keng tarqalgan KHK-Aga qaraganda fruktozaga yuqoriroq yaqinlikka ega. Tajribaviy Km taxminan 0,8 va 8 mmol/l bu farqni ko‘rsatadi, oziq-ovqat toksikligi chegarasini emas. Sichqonlarda KHK-A yo‘qotilishi noxush ta’sirlarni kuchaytirdi, ikki izoforma yo‘qotilishi esa o‘rganilgan fenotipdan himoya qildi. Bu insondagi barcha tegishli kasalliklarning selektiv KHK-C blokadasi bilan oldi olinishi isboti emas (Diggle et al., 2009; Ishimoto et al., 2012).

$$\text{Fruktoza}+ATP\xrightarrow{\text{KHK}}\text{Fruktoza-1-fosfat}+ADP$$

Aldolaza B fruktoza-1-fosfatni (F1P) digidroksiatseton fosfat va glitseraldegidga ajratadi; triokinaza keyin glitseraldegidni fosforillaydi. Ushbu kirish glikolizning PFK-1 nazorat qiladigan bosqichini chetlab o‘tadi. Tez fosforillanish fosforlangan oraliq mahsulotlar yig‘ilishi bilan ATP va erkin noorganik fosfatni, Pi, vaqtincha kamaytiradi. Lekin ATP KHKning o‘z substrati: tezlik mutlaqo nazoratsiz emas. Kamayish doza, tushish tezligi va jigar faoliyatiga bog‘liq; 15 daqiqada ATPning 40–60% tushishi har bir mevaning odatiy ta’siri emas.

$$2ADP\rightleftharpoons ATP+AMP$$

Adenilat kinaza AMP hosil qilish hisobiga ATPni saqlashga yordam beradi. Pi ingibitsiyasi pasayishi va AMP mavjudligi AMPD2 deaminatsiyasini oshirishi mumkin:

$$AMP+H_2O+H^+\rightarrow IMP+NH_4^+$$

Keyin inozin, gipoksantin, ksantin va urat hosil bo‘ladi. Bu mavjud nukleotidlar parchalanishi, purinlarning de novo sintezi emas. Fruktoza yuklamasidan keyin uratning vaqtincha ko‘tarilishi doimiy giperurikemiyaga teng emas.

Hujayra va hayvon modellarida hujayra ichidagi urat mitoxondrial oksidlovchilar, akonitaza faolligining pasayishi va sitrat to‘planishi bilan bog‘liq. SLC25A1 eksporti hamda ATP-sitrat liaza lipogenezga atsetil-KoA beradi:

$$\text{Sitrat}+\text{KoA}+ATP\rightarrow\text{Atsetil-KoA}+\text{Oksaloatsetat}+ADP+P_i$$

Atsetil-KoA karboksilaza CPT1ni ingibitsiya qiluvchi malonil-KoA hosil qiladi; ChREBP va SREBP-1c FASN, SCD1 kabi lipogen genlarni boshqaradi. Bular o‘zaro ta’sirlashuvchi ehtimoliy yo‘llar, urati yuqori har bir odamda Krebs sikli yoki β-oksidlanish to‘liq to‘xtaydi degan dalil emas (Lanaspa et al., 2012). CPT1 vazifasi yog‘ kislotalarining mitoxondriyaga tashilishi haqidagi materialda yoritilgan.

Erigan urat, kristallar va tomir redoks muhiti

Natriy monourati kristallari NLRP3 inflammasomasi, kaspaza-1 va IL-1β yetilishini faollashtirib, podagrada yallig‘lanishga olib keladi (Martinon et al., 2006). Ushbu aniqlangan mexanizm erigan uratga avtomatik tatbiq qilinmaydi.

Plazmadagi urat antioksidant bo‘lishi mumkin, hujayra ichida yig‘ilishi esa ayrim tizimlarda prooksidant ta’sir bilan bog‘liq. Tahlilning umumiy antioksidant sig‘imi odamning barcha tomir himoyasini o‘lchamaydi. Buyrakda URAT1 apikal qayta so‘rilishni ta’minlaydi, GLUT9 muhim transport qismi, OAT4 organik anion almashinuvida va ABCG2 sekretsiyada qatnashadi. Tomir hujayralarida ekspressiya va vazifa model hamda hujayra turiga bog‘liq; buyrak vazifalari har bir endoteliyda bir xil rolni isbotlamaydi. Probenetsid ta’siri ham barcha transporterlarga selektiv blokadani ko‘rsatmaydi.

Tajribaviy gipotezalarga NADPH oksidazalar va mitoxondrial reaktiv kislorod turlari kiradi. Fermentni aniq ajratish muhim: p47phox-ga bog‘liq yig‘ilish NOX2ga xos; NOX4 odatda shu sitozolik aktivatorlarni talab qilmay, asosan H2O2 chiqaradi (Martyn et al., 2006). Boshqa manbalardan superoksid NOni sarflashi mumkin:

$$O_2^{\bullet-}+NO^{\bullet}\rightarrow ONOO^-$$

Peroksinitrit va boshqa oksidlovchilar tetrahidrobiopterin, BH4, tizimini shikastlaydi. BH4ning BH2ga nisbatan kamayishi eNOSni ajratishi mumkin: elektron oqimi normal NO sintezini ta’minlamay, superoksidni oshiradi. Bu umumiy tomir redoks biologiyasi, giperurikemiyaga xos diagnostik belgi emas. Superoksid dismutaza va superoksidni yo‘qotish raqobat qiluvchi tozalash yo‘llarini tushuntiradi.

Gersch et al. (2008) siydik kislotasining NO bilan kimyoviy reaksiyasidan 6-aminouratsil hosil bo‘lishini ko‘rsatdi. Bu kimyoviy imkoniyatni aniqlaydi, inson tomirlaridagi NO tanqisligiga miqdoriy hissasi esa noma’lum. «BH4 + peroksinitrit → BH2» to‘liq muvozanatlangan yagona reaksiya emas. Yelka arteriyasining oqimga bog‘liq kengayishi (FMD) o‘tkazuvchi arteriyaning oqim o‘zgarishiga javobini o‘lchaydi; universal 7% urat toksikligi yoki eNOS ajralishini tashxislamaydi.

Buyrakning ikki fazali modeli va chegaralari

Mazzali et al. (2001, 2002) kalamush urikazasini okson kislotasi bilan ingibitsiya qildi. Uratning o‘rtacha oshishi bosim va buyrak arteriolalari o‘zgarishiga hamroh bo‘ldi, majburiy kristall shikastsiz. Erta funksional faza uchun NO kamayishi va renin–angiotenzin faollashuvi, keyingi strukturaviy faza uchun glomerula oldi tomirlari qayta tuzilishi, interstitsial yallig‘lanish va tuzga sezgirlik taklif qilindi.

Tomir silliq mushak hujayralarida PDGF, MAPK/ERK, COX-2 va MCP-1/CCL2 proliferativ va yallig‘lanish signallari sifatida o‘rganildi. Buyrak tomirlarining torayishi va naycha transportining o‘zgarishi bosim natriurezini buzishi mumkin: bir xil natriy yukini chiqarish uchun yuqoriroq bosim kerak. NHE3, ENaC va mahalliy renin–angiotenzin signallari qatnashadi, ammo muvozanat faqat tizimli bosimning glomerulalarga uzatilishi emas. Autoregulyatsiya va nefronning turli qismlari ham ahamiyatli.

Bu tadqiqot modeli, barcha bemorning aniqlangan bosqichlari emas. U muqarrar o‘tish, mutlaq qaytmaslik yoki podagrasi yo‘q hammaga urat kamaytiruvchi dori zarur tor davolash oynasini isbotlamaydi. Kattalardagi neytral sinov natijasini buyrak fibrozi bilan izohlash mumkin emas, agar fibroz o‘lchanmagan bo‘lsa.

Inson tadqiqotlari natijalari

Yuqori urat kuzatuv tadqiqotlarida kelajakdagi gipertenziya, buyrak kasalligi va yurak-qon tomir hodisalari bilan bog‘liq. NHANES, PAMELA va PIUMA assotsiatsiyalar beradi; ma’lum omillarga tuzatish qolgan chalkashtiruvchi ta’sir yoki teskari sababiylikni yo‘qotmaydi. Buyrak chiqarishi kamayishi uratni o‘zi ko‘taradi. Bundan har mg/dl uchun universal o‘lim o‘sishi yoki har bir odamga kafolatlangan eGFR yo‘qotilishi kelib chiqmaydi.

Feig et al. (2008) kesishuvchi sinovida yangi gipertenziya va urat ≥6 mg/dl bo‘lgan 11–17 yoshli 30 o‘smir qatnashdi. To‘rt hafta allopurinol 200 mg kuniga ikki marta bosimni kamaytirdi. Klinik va ambulator mezonlar allopurinolda 20/30, platseboda 1/30 ishtirokchida normallashdi. Ko‘p keltiriladigan 19/22, ya’ni 86%, urat <5 mg/dlga yetgan kichik guruhga tegishli, butun randomizatsiyalangan namunaga emas. Kichik va qisqa sinov uzoq muddatli hodisalarni baholamadi.

Soletsky va Feig (2012) semizlik va pregipertenziyali o‘smirlarda allopurinol, probenetsid va platseboni solishtirdi. Urat pasaytirilgan birlashtirilgan guruhlarda klinik sistolik, diastolik bosim 10,2 va 9,0 mm sim. ust. kamaydi; platseboda 1,7 va 1,6 oshdi. Bu tanlangan populyatsiyada sababiy hissa borligini qo‘llaydi, lekin dorilarni barcha gipertenziya uchun standart qilmaydi.

FAST yaqinda bo‘lgan infarkt, insult, og‘ir yurak yetishmovchiligi va og‘ir buyrak buzilishini chiqarib tashlagan. CARES bilan solishtirishda bu muhim. CKD-FIX va PERL (2020) ham o‘rganilgan populyatsiyalarda allopurinolning kutilgan buyrak himoyasini ko‘rsatmadi. Birgalikda bu ma’lumotlar faqat zardob uratiga asoslangan universal profilaktik retseptni qo‘llamaydi.

Transport genetikasi: aniqlangan va taxminiy

SLC2A9 GLUT9ni kodlaydi va 4-xromosomaning qisqa yelkasida joylashgan. rs16890979, rs12498742, rs734553 urat bilan bog‘liq; rs16890979 kodlovchi missens variant, shunchaki 7-intron varianti emas. Ta’sir populyatsiya va jinsga bog‘liq; assotsiatsiya har bir allelning alohida yurak-qon tomir xavfini isbotlamaydi. GLUT9 funksiyasi yo‘qolishi 2-tur buyrak gipourikemiyasi va kuchli jismoniy yuklamadan keyingi asoratlarga moyillik berishi mumkin (Vitart et al., 2008; Matsuo et al., 2008).

ABCG2 ichak va buyrak ekskretsiyasida qatnashadigan ATP-ga bog‘liq eksporterdir. rs2231142 Q141K oqsil funksiyasini kamaytirib, podagra xavfi bilan bog‘liq. Bu ichak chiqarishining to‘liq blokadasi yoki rezistent gipertenziyaning aniqlangan sababi degani emas. Buyrakdan tashqari chiqarish kamayganda buyrak urat yuki ortishi mumkin (Woodward et al., 2009).

URAT1/SLC22A12 qayta so‘rilishga yordam beradi; funksiyani yo‘qotuvchi W258X 1-tur buyrak gipourikemiyasini keltiradi. rs893006 assotsiatsiyalari individual «o‘ta qayta so‘ruvchi» fenotipni belgilamaydi. KHK va AMPD2 boshqarilishi qiziqarli, ammo keltirilgan tajribalar AMPD2 fosfat cho‘ntagining keng tarqalgan allellari kafolatli fruktoza o‘ta sezgirligini berishini qo‘llamaydi. Bu ovqat yoki dori tanlashning tayyor genetik algoritmi emas.

Ovqatlanish, nutrasevtiklar va dorilar ta’siri

Saxaroza glyukoza va fruktoza beradi; HFCS va agava siropi ham fruktozaga boy bo‘lishi mumkin. Shirin ichimlik va ortiqcha qo‘shilgan shakarni kamaytirish tez shakar yukini pasaytirib, energiya balansiga yordam beradi. Tolali butun meva katta erkin fruktoza yukiga teng emas. Ichimlik chiqarilgach urat hosil bo‘lishi hammada 25–40% kamayishi aniqlanmagan.

Alkogol urat hosil bo‘lishini oshirib, chiqarilishini kamaytirishi mumkin. Etanol oksidlanishi NADH/NAD⁺ni ko‘tarib, laktat yig‘ilishini quvvatlaydi; organik anionlar buyrak urat almashinuviga ta’sir qiladi. Atsetat faollashuvi ATP talab qiladi:

$$\text{Atsetat}+\text{KoA}+ATP\rightarrow\text{Atsetil-KoA}+AMP+PP_i$$

Pivo qo‘shimcha purinlar beradi. Ta’sir miqdor va klinik holatga bog‘liq; «metabolik zahar» degan hissiy atama dalil qo‘shmaydi.

Choi et al. (2009) simptomsiz giperurikemiya emas, podagra xavfini o‘rgangan. C vitaminining ko‘proq iste’moli assotsiatsiyasi hammaga 1500 mg/kun berishga asos emas. ACR 2020 podagrada C vitamini qo‘shmaslikni shartli tavsiya qiladi. Askorbatning BH4ni qo‘llashi qiziqarli mexanizm, lekin qo‘shimcha bilan klinik asorat profilaktikasini isbotlamaydi.

Lozartan URAT1 bilan bog‘liq urikozurik ta’sirga ega; fenofibrat va SGLT2 ingibitorlari ham uratni kamaytirishi mumkin. SGLT2 uchun glyukozuriya va buyrak transporti o‘zgarishi ko‘riladi; GLUT9bdagi sodda glyukoza–urat raqobati barcha mexanizmni tushuntirmaydi (Hamada et al., 2008; Chino et al., 2014; Uetake et al., 2010). Bu ta’sirlar asosiy ko‘rsatmalar bilan birga baholanadi. Faqat simptomsiz uratdan taxminiy tomir himoyasi uchun bu dorilar yoki qo‘shimchalar kombinatsiyasini buyurish asoslanmaydi.

O‘lchovlar va amaliy chegaralar

Uratni takror o‘lchash, buyrak faoliyati, dorilar, alkogol, ovqat, bosim va podagra belgilarini baholash holatni aniqlashtiradi. Davolash klinik ko‘rsatmaga asoslanadi, «past FEUA → C vitamini; yuqori → XOR blokadasi»ga emas. ACR 2020 simptomsiz giperurikemiyada farmakologik davolash boshlamaslikni shartli tavsiya qiladi.

Uratning fraksion ekskretsiyasi bir vaqtda olingan siydik, U, va plazma, P, urat hamda kreatinin konsentratsiyalaridan hisoblanadi:

$$FEUA=100\%\times\frac{U_{UA}\,P_{Cr}}{P_{UA}\,U_{Cr}}$$

Har bir moddaning siydik va plazma birliklari bir xil bo‘lishi kerak. FEUA filtrlangan uratning siydikda chiqadigan ulushini ko‘rsatib, buyrak faoliyati, dorilar va sharoitga bog‘liq. Yuqori qiymat jigarda ortiqcha ishlab chiqarishni o‘zi isbotlamaydi; past qiymat aniq mutatsiyani tashxislamaydi.

Fruktoza–purin biokimyosi energiya tanqisligi bilan urat hosil bo‘lishi bog‘liqligini tushuntiradi. Klinik xulosa torroq: urat yurak-qon tomir va buyrak omillari bilan birga baholanadi; podagrasiz uni kamaytirib hodisalarni oldini olish uchun aniq populyatsiya va aralashuvga dalil kerak.