Yashil choy EGCGsi DNMT, FOXP3, NF-κB va mTOR bilan qanday ta’sirlashadi, nega sichqon natijalari barqaror inson Treg hujayralarini isbotlamaydi va klinik samaradorlik hamda jigar xavfsizligi tadqiqotlari nimani ko‘rsatdi.
Epigallokatexin-3-gallat, yoki EGCG, yashil choyning asosiy katexinlaridan biridir. U immunologiyada qiziqish uyg‘otadi, chunki tajriba tizimlarida ferment faolligi, yallig‘lanish signallari va T-limfotsitlar differensiatsiyasini o‘zgartiradi. Ammo «EGCG metillanishni to‘xtatadi → FOXP3 ishga tushadi → barqaror regulyator T-hujayra paydo bo‘ladi → bemor yaxshilanadi» zanjiri isbotlanmagan. Muhim uzilish ikkinchi va uchinchi bosqich orasidayoq mavjud: bevosita tadqiqotda inson hujayralari to‘liq regulyator funksiyani egallamadi.
Regulyator T-hujayralar, Treg, ortiqcha immun javobni cheklaydi va organizmning o‘z antigenlariga tolerantlikni saqlaydi. Ularning yetishmasligi yoki funksiyasi buzilishi autoimmun yallig‘lanishda ishtirok etishi mumkin; immunitetning haddan tashqari bostirilishi ham nomaqbul bo‘lishi mumkin. Shuning uchun «Treg ko‘proq» universal foyda degani emas, EGCG esa immunitetni mustaqil qayta sozlash usuli emas. Hujayra kelib chiqishi, holatning barqarorligi, to‘qima muhiti va haqiqiy klinik natijalar muhim.
EGCG gallat qismi va bir nechta fenol gidroksil guruhiga ega flavan-3-oldir. Bu guruhlar vodorod bog‘lari, oqsillar bilan o‘zaro ta’sir va oksidlanish-qaytarilish reaksiyalarida ishtirok etadi. Shu kimyo ayrim antioksidant ta’sirlarni ham, birikmaning beqarorligini ham tushuntiradi: kislorod, muhit tarkibi va ekspozitsiya vaqti molekula hamda uning mahsulotlarini o‘zgartirishi mumkin. EGCG bitta nishonli dori emas; tozalangan tizimdagi bog‘lanish choy ichilgach aynan shu oqsil asosiy nishon bo‘lishini isbotlamaydi.
To‘rtta makonni ajratish kerak: ichak bo‘shlig‘i, ichak devori va jigar, qon plazmasi hamda hujayra ichidagi nishon. So‘rilgandan keyin katexinlar metillanish, glyukuronidlanish va sulfatlanishdan o‘tadi; so‘rilmagan moddaning bir qismini mikrobiota o‘zgartiradi. Boshlang‘ich va kon’yugatsiyalangan shakllarning nisbati katexinlar orasida farqlanadi. Farmakokinetik maqoladagi «erkin EGCG» odatda kon’yugatsiyalanmagan molekulani bildiradi, plazma oqsillariga umuman bog‘lanmagan fraksiyani emas. Plazma konsentratsiyasini limfotsit yadrosidagi konsentratsiya deb avtomatik qabul qilib bo‘lmaydi.
Chow va hamkasblarining 30 sog‘lom ko‘ngillidagi ishi qabul sharoiti qanchalik muhimligini ko‘rsatadi. Ishtirokchilar 10 kishidan uch guruhga ajratildi: Polyphenon E bir martalik dozasi 400, 800 yoki 1200 mg EGCG saqladi. Ovqat bilan va och qoringa qabul qilish bir haftalik tanaffus bilan taqqoslangan kesishma tadqiqotda kon’yugatsiyalanmagan EGCGning o‘rtacha plazma cho‘qqisi och qoringa 3,5 martadan ortiq yuqori bo‘ldi. Bu davolash samarasi yoki uzoq xavfsizlik emas, biologik o‘zlashtirilish tadqiqoti; bir dozaga chidash konsentratni muntazam och qoringa ichishni oqlamaydi.
Demak, hujayra tadqiqotidagi mikromollarni kapsuladagi milligrammlarga oddiy nisbat bilan aylantirib bo‘lmaydi. Ekstrakt tarkibi, ovqat, to‘qimalarga tarqalish, metabolizm va individual farqlar ekspozitsiyani birga o‘zgartiradi. O‘zlashtirilish ortishi noxush ta’sirlarni ham kuchaytirishi mumkin. Yomon so‘rilish ichakdagi sezilarli mahalliy ekspozitsiyaga imkon beradi, ammo o‘z-o‘zidan shilliq qavatga davolovchi ta’sirni isbotlamaydi.
DNK-metiltransferazalar metil guruhini S-adenozilmetionin, SAM, dan DNK sitoziniga o‘tkazib, 5-metilsitozin va S-adenozilgomosistein, SAH, hosil qiladi. DNMT1 asosan replikatsiyadan keyingi metillanish naqshini saqlaydi, DNMT3A va DNMT3B esa yangi belgilarni o‘rnatishda qatnashadi. Yadroda ular xromatinni tanish, replikatsiya va boshqa fermentlar bilan bog‘liq tizimning qismidir. Bitta komponent faolligining pasayishi kerakli immunologik sohani tanlab o‘chirishni anglatmaydi.
Fangning 2003 yilgi ishida EGCG yadro ekstraktlaridagi DNMT faolligini Ki 6,89 μM ingibitsiya konstantasi bilan to‘xtatdi. KYSE 510 qizilo‘ngach saratoni hujayralarida 5–50 μM EGCG o‘rganilib, avval jim turgan bir qancha genning metillanishi va ekspressiyasi o‘zgardi. Natija epigenetik gipotezani qo‘llab-quvvatlaydi, ammo o‘sma tizimidan olingan. U normal inson T-hujayralarida FOXP3 demetillanishini isbotlamaydi va samarali og‘iz orqali dozani belgilamaydi.
Lee va hamkasblari 2005 yilda boshqa ferment kontekstini — bakterial SssI va inson DNMT1 ni o‘rgandi. EGCG uchun IC50 0,21–0,47 μM bo‘ldi. Bu sonlar Ki 6,89 μM ga avtomatik zid emas: IC50 va Ki turli kattaliklarni ifodalaydi, substrat konsentratsiyasi, ferment manbai va reaksiya sharoiti kuzatiladigan faollikka ta’sir qiladi. Ularni «haqiqiy konsentratsiya» sifatida o‘rtachalashtirish yoki barcha DNMT izoformalari bir xil to‘xtashining dalili deb bo‘lmaydi.
Katexol-O-metiltransferaza, COMT, orqali yana bir metabolik aloqa bor. Polifenolning O-metillanishi SAM sarflab, metiltransferazalarni to‘xtata oladigan SAH hosil qiladi. Lee ishida bu bilvosita mexanizm epikatexin uchun ayniqsa muhim edi; EGCGning kuchliroq ta’siri asosan bevosita ferment ingibitsiyasi bilan bog‘landi. Gallat qismi ishtirokini ifodalovchi kompyuter modeli va Mg²⁺ bilan ta’sirning kuchayishi ehtimoliy o‘zaro ta’sirni tushuntiradi, lekin tirik organizmdagi muayyan lokusga selektivlikni isbotlamaydi.
DNMT ingibitsiyasi faol demetillanishga teng emas. Hujayra bo‘linganda belgilar yetarli saqlanmagani uchun asta yo‘qolishi mumkin; boshqa yo‘l TET fermentlari bilan 5-metilsitozin oksidlanishidan boshlanadi. TET kislorod ishlatadigan, Fe²⁺ va 2-oksoglutaratga bog‘liq dioksigenazalardir; keyingi reaksiyalar va reparatsiya o‘zgarmagan sitozinni tiklashi mumkin. Bular turli jarayonlar. Ko‘rib chiqilgan ishlar EGCG inson FOXP3-TSDR sohasida TETni maqsadli faollashtirishini ko‘rsatmaydi.
FOXP3 Treg dasturi uchun zarur transkripsiya faktoridir. Biroq faollashgan odatiy inson T-hujayralarida u barqaror supressor qobiliyatsiz vaqtincha ifodalanishi mumkin. Shu sabab FOXP3-musbat hujayralar ulushi, mRNK miqdori, DNKning umumiy metillanishi va boshqa hujayralar javobini bostirish turli savollarga javob beradi. Dastlabki uch ko‘rsatkichning hech biri oxirgisini almashtirmaydi.
Foxp3 genining konservativ kodlamaydigan elementlari dasturning turli bosqichlariga qatnashadi. Zheng va hamkasblarining tajriba ishida CNS1 mos signal muhitidagi periferik induksiya, CNS2 ekspressiyaning avlod hujayralarda saqlanishi, CNS3 esa genni yoqishga tayyorlik bilan bog‘liq edi. CNS2 sohasidagi TSDR barqaror regulyator liniyaning muhim epigenetik belgisidir. U yagona kalit emas: xromatinning ochiqligi, sitokin signallari va funksional dastur uyg‘un bo‘lishi kerak.
Wong va hamkasblari 2011 yilda Jurkat liniyasida Foxp3 va IL-10 ko‘payishini, sichqonlarning limfoid a’zolarida regulyator hujayralar ortishini kuzatdi. Bu EGCG immun regulyatsiyasini o‘zgartirishi mumkinligi haqidagi gipotezani qo‘llab, DNMT va umumiy metillanish bilan bog‘ladi. Ammo Jurkat transformatsiyalangan liniya, sichqon to‘qimasi esa birlamchi inson hujayralarining o‘rnini bosmaydi. Ushbu modellardagi marker ko‘payishi uzoq barqarorlik yoki insonni davolashga yaroqlilikni belgilamaydi.
Kehrmann va hamkasblari 2014 yilda bu cheklovni bevosita tekshirdi. Birlamchi inson CD4⁺CD25⁻ hujayralarida 5 va 50 μM EGCG 4–7 kun davomida taqqoslandi. Yuqori konsentratsiya umumiy metillanishni kamaytirdi, ammo FOXP3-TSDRning muhim demetillanishi, mos Treg dasturi va supressor funksiya topilmadi. Yuqori ekspozitsiya kuchli sitotoksiklik bilan kechdi. Hatto TSDR va markerlarni o‘zgartirgan taqqoslama gipometillovchi agent ham javob beruvchi hujayralar proliferatsiyasini to‘liq bostira olmadi: epigenetik belgi yolg‘iz yetarli emas.
Semizlik va normal vaznli ko‘ngillilar hujayralaridagi inson tadqiqoti boshqa, ammo torroq natija berdi. 20 μM EGCG 24 soat ta’sir qilgach, avval ajratilgan Treg ichida FOXP3-musbat hujayralar va IL-10 ishlab chiqarilishi ortdi; NF-κB va HDAC faolligi o‘zgardi. Bu mavjud populyatsiyaning ex vivo tadqiqoti, choy ichgandan so‘ng odatiy T-hujayralarning barqaror Tregga aylanishi dalili emas. Boshlang‘ich hujayralar, konsentratsiya, muddat va mezon farqlari bularni bitta va’daga birlashtirishga yo‘l qo‘ymaydi.
EGCG FOXP3 demetillanishini talab qilmaydigan signal va oqsil jarayonlari orqali yallig‘lanishga ta’sir qilishi mumkin. Aktas va hamkasblari tajribaviy autoimmun ensefalomiyelit modellarida yallig‘lanish va neyron shikastlanishi kamayishini ko‘rsatdi. Insonning miyelinga xos CD4⁺ hujayralarida ex vivo hujayra sikli to‘xtashi va 20S/26S proteasoma faolligi ingibitsiyasi tasvirlandi. IκBα to‘planishi NF-κB faollashuvini cheklaydi. Bu hujayra mexanizmi va hayvon natijasi, bemorlarda asab tizimi himoyasining isboti emas.
Boshqa tajribaviy autoimmun ensefalomiyelit ishida EGCG Th1 va Th17 javoblari, IFN-γ va IL-17 ishlab chiqarilishini kamaytirib, STAT, T-bet va RORγt/RORα o‘zgarishlari bilan kechdi. Antigen taqdim etuvchi hujayralarning CD80/CD86 orqali kostimulyator funksiyasi ham o‘zgardi. Demak, yangi barqaror Treg liniyasi paydo bo‘lmasdan, effektor hujayralar faollashuvi va differensiatsiyasi o‘zgarishi hisobiga yallig‘lanish kamayishi mumkin. Th17/Treg sonli nisbati sabab bo‘lgan jarayonni o‘zi aniqlamaydi.
Th1, Th17 va Treg turli signal talablariga ega. IL-2–STAT5 regulyator dasturni qo‘llaydi; TGF-β, IL-6, IL-1 va IL-23 bosqich va muhitga qarab ishlaydi. STAT3 va RORγt Th17 dasturida, T-bet Th1 dasturida qatnashadi. Natijani bir to‘qimadan boshqasiga ko‘chirish noto‘g‘ri talqin qilinishi mumkin: antigen stimulatsiyasi, yallig‘lanish sitokinlari va oziq moddalar bir hujayrani turli yo‘llarga yo‘naltira oladi.
Hujayra yuzasidagi 67-kDa laminin retseptori, 67LR, EGCG nishonlaridan biri sifatida taklif qilingan. Tachibananing 2004 yilgi dastlabki ishida nanomolyar bog‘lanish va retseptor ekspressiyasiga bog‘liq o‘sma hujayra sezgirligi aniqlandi. Keyingi makrofag modellarida TLR4 signalini cheklovchi 67LR–Tollip yo‘li tasvirlandi. Bu barcha T-hujayralarda universal «67LR → PKA → mTOR blokadasi → Treg» zanjirini isbotlamaydi; yuzadagi bog‘lanish, sitoplazma signali va yadro hodisalari alohida tasdiqlanishi kerak.
Yallig‘lanish tug‘ma mexanizmlarga ham bog‘liq. NLRP3 inflammasomasi haqidagi material NF-κB orqali transkripsion tayyorlashni kompleksning keyingi faollashuvi va IL-1β yetilishidan ajratishga yordam beradi. Bir signal kamayishi butun immun kaskadini o‘chirmaydi. Aloqa regulyatsiya darajalarini tushuntiradi, EGCG ularning har birini klinik boshqarishini isbotlamaydi.
mTOR oziq moddalar, o‘sish signallari va hujayraning energetik holati haqidagi axborotni birlashtiradi. Raptorli mTORC1 kompleksi oqsil va lipid sintezini, jumladan S6K va 4E-BP orqali boshqaradi; Rictorli mTORC2 Akt va boshqa jarayonlarni regulyatsiya qiladi. AMPK energetik zo‘riqishga javob berib, TSC2 va Raptor orqali mTORC1 ni cheklashi mumkin. Bu T-hujayralarning umumiy biologiyasi; aloqalarning har qanday sxemasi EGCGning insonda amalda o‘lchangan ta’sirini bildirmaydi.
Dastlabki differensiatsiyada ortiqcha Akt–mTOR signalini pasaytirish FOXP3 induksiyasiga qulay bo‘lishi mumkin. Yetuk Treg esa funksional tayyorlik uchun ma’lum mTORC1 faolligiga muhtoj. Zengning 2013 yilgi ishida sichqon Treg hujayralarida Raptorning tanlab yo‘qolishi supressor funksiyani keskin buzib, og‘ir yallig‘lanishga olib keldi. Mevalonat yo‘li va lipid sintezi proliferatsiya hamda CTLA-4/ICOS ekspressiyasiga bog‘liq edi. Shu sabab mTORC1 ni to‘liq yoki doimiy to‘xtatish Tregni kuchaytirishning universal usuli emas.
Faollashgan effektor hujayralar ko‘pincha glikolizni kuchaytiradi, regulyator dasturda esa metabolizm va mitoxondriya ishi boshqacha tashkil topadi. Biroq Treg faqat yog‘ kislotalari bilan yashamaydi, glikoliz ham patologik hujayraning yagona belgisi emas. Energiya talabi migratsiya, proliferatsiya va immun javobni bostirishda o‘zgaradi. HIF-1α tadqiqoti uning RORγt, glikoliz va Foxp3 barqarorligi orqali tajribaviy Th17/Treg muvozanatidagi rolini ko‘rsatdi, ammo EGCG barcha tarmoqlarni bir xil boshqarishini isbotlamadi.
Ichak muhitida turli metabolik signallarni taqqoslash foydali. Butirat va uning yetkazish shakllari haqidagi maqola metabolizm, epiteliy to‘sig‘i va epigenetik regulyatsiyaning boshqa aloqasini ko‘rib chiqadi. «HDACga ta’sir qiladi» yoki «Tregni qo‘llaydi» kabi umumiy iboralar butirat va EGCGni bir-birini almashtiradigan qilmaydi: nishonlari, mahalliy ekspozitsiyasi va klinik dalillari farq qiladi.
Drydenning 2013 yilgi piloti yengil yoki o‘rtacha yarali kolitli bemorlarni qamradi. Ikki tomonlama ko‘r, platsebo-nazoratli tadqiqotda 20 kishi 4:1 nisbatda randomizatsiya qilindi; bir dozadan ko‘proq olgan 19 kishining 15 tasi Polyphenon E va 4 tasi platsebo oldi. 56 kun davomida bo‘lingan dozalarda kuniga 400 yoki 800 mg EGCG berildi. Kasallik faolligi va ichak yallig‘lanish kasalligi so‘rovnomasi baholandi. Javob 10/15 va 0/4, ya’ni 66,7% va 0%, p=0,03; remissiya 8/15 va 0/4, ya’ni 53,3% va 0%, p=0,10 bo‘ldi. Oxirgi natija statistik jihatdan ishonarli emas edi. Kichik nazorat guruhi, qisqa muddat va pilot dizayn xulosani cheklaydi: bu keyingi tadqiqot uchun signal, TSDR mexanizmi yoki davolash standarti dalili emas.
Bellmann-Stroblning qaytalanuvchi-remittirlovchi tarqoq sklerozdagi kattaroq tadqiqoti EGCGni barqaror glatiramer atsetat davosiga qo‘shimcha sifatida tekshirdi. Ko‘p markazli, ikki tomonlama ko‘r, randomizatsiyalangan tadqiqotga 122 bemor kirdi: 62 EGCG va 60 platsebo oldi. Doza kuniga 800 mg gacha oshirilib, kuzatuv 18 oy davom etdi. Asosiy natija — shu davrda miya MRTsida yangi giperintensiv T2 o‘choqlari bo‘lmagan bemorlar ulushi. Bu natijada ham, boshqa MRT ko‘rsatkichlari, EDSS, funksional kompozit yoki yillik qaytalanish tezligida ham guruhlararo ustunlik ko‘rsatilmagan. Muayyan populyatsiya va rejimdagi bu salbiy klinik natijani sichqon ensefalomiyeliti muvaffaqiyatlari ortida yashirmaslik kerak.
Lovera ishi samaradorlik va xavfsizlik uchun muhim. Birinchi nazoratsiz bosqichda tarqoq sklerozli 10 bemor olti oy kuniga 800 mg EGCG saqlovchi Polyphenon E oldi; chidamlilik va neyrohimoyaning izlanish markeri sifatida miya N-atsetilaspartati baholandi. Marker o‘zgarishi izlanishni davom ettirishga asos bo‘ldi, ammo nazorat guruhisiz klinik foydani isbotlamadi. Ikkinchi randomizatsiyalangan bosqichga 13 kishi kirdi, 12 tasi davolashni boshladi; bir yil rejalashtirilgan edi. U to‘xtatildi: Polyphenon E olgan 7 kishining 5 tasida jigar testlari buzildi, jumladan bir III darajali hodisa. Ikkinchi bosqich samaradorligini tahlil qilib bo‘lmadi. Ekstrakt partiyalari farqi ham EGCG miqdori preparatni to‘liq tavsiflamasligini ko‘rsatadi.
Minnesota Green Tea Trial tadqiqotida menopauzadan keyingi 1075 ayol 12 oyga yashil choy ekstrakti yoki platseboga randomizatsiya qilindi; boshlang‘ich maqsad ko‘krak bezi saratoni xavfi biomarkerlariga tegishli edi. Jigar tahliliga boshlang‘ich fermentlari normal 1021 ishtirokchi kirdi: 513 ekstrakt va 508 platsebo oldi. Kunlik porsiyada boshqa katexinlar bilan birga o‘rtacha 843 mg EGCG bo‘ldi. Kamida bir jigar ko‘rsatkichining o‘rtacha yoki og‘irroq buzilishi ekstraktda 26, nazoratda 4 ayolda kuzatildi; imkoniyatlar nisbati 7,0, 95% ishonch oralig‘i 2,4–20,3. Bu imkoniyatlarni ifodalaydi, mutlaq xavf yetti marta degani emas. To‘xtatilgach normallashishi va qayta boshlaganda yana ko‘tarilishi sababiy aloqani qo‘llaydi.
EFSA 2018 yilgi xulosasida kuniga 800 mg yoki ko‘proq EGCG qo‘shimchasini transaminazalar oshishi bilan bog‘ladi va konsentrlangan qo‘shimchalar uchun ishonchli xavfsiz dozani aniqlay olmadi. Bu 799 mg xavfsizligiga kafolat emas va boshlang‘ich «400–600 mg xavfsiz oraliq» va’dasini tasdiqlamaydi. Oddiy choy damlamasi va konsentrat tarkib, kirish tezligi va ekspozitsiya rejimi bilan farqlanadi. Ma’lumotlar autoimmun kasallikni ekstrakt bilan mustaqil davolashga yoki buyurilgan davoni almashtirishga asos bermaydi.
Nihoyat, «antioksidant» nomi kimyoviy artefaktlarni bartaraf etmaydi. Long va hamkasblari EGCG hamda boshqa polifenollar keng tarqalgan hujayra muhitlariga qo‘shilganda H₂O₂ hosil bo‘lishini ko‘rsatdi. Ayrim ta’sirlar tanlangan nishonning spetsifik to‘xtatilishi emas, reaksiya mahsulotlaridan oksidlovchi stressni aks ettirishi mumkin. Yallig‘lanish markerlari regulyatsiya tufayli kamayishini hujayra o‘limi tufayli kamayishdan ajratish ayniqsa muhim. Bu cheklovlar barcha tajribalarni bekor qilmaydi, lekin inson ovqatlanishiga ko‘chirishda ehtiyotkorlikni talab qiladi.
EGCG fermentlar va immun signal yo‘llari bilan takrorlanuvchi tajriba o‘zaro ta’sirlariga ega; ayrim modellar effektor va regulyator populyatsiyalar o‘zgarishini ko‘rsatadi. Barqaror inson Treg hujayralari, TSDRning maqsadli demetillanishi va klinik yaxshilanish — hali bitta dalil zanjirida birlashmagan alohida talablar. Birlamchi hujayralardagi salbiy natijalar, randomizatsiyalangan tadqiqotdagi foydasizlik va jigar xavflari ijobiy mexanistik kuzatuvlar bilan teng hisobga olinishi kerak.
Adabiyotning hozirgi amaliy mazmuni «Treg uchun» doza tanlash emas, gipoteza chegaralarini tushunishdir. Ishonarli kelgusi tadqiqot haqiqiy ekspozitsiyani nishondagi ta’sir, barqaror hujayra holati va bemor uchun muhim natija bilan bog‘lab, maqbul xavfsizlikni saqlashi lozim. FOXP3 ortishi ham, bitta sitokin o‘lchovi ham, probirkadagi yuqori konsentratsiya ham bu vazifani yolg‘iz hal etmaydi.
Yo‘q. Faollashgan inson hujayralarida FOXP3 vaqtincha bo‘lishi mumkin. Barqaror holat va haqiqiy supressor funksiya kerak; bitta marker ularni almashtirmaydi.
Inson T-hujayralarida bu sohaning maqsadli demetillanishi aniqlanmagan. Kehrmannning bevosita ishida muhim TSDR ta’siri va to‘liq regulyator funksiya topilmadi.
Boshlang‘ich hujayralar, ekspozitsiya va mezonlar farqlanadi. Jurkat, sichqon limfoid to‘qimalari va birlamchi inson hujayralari gipotezaning turli bo‘g‘inlarini tekshiradi.
Yo‘q. Dastlabki differensiatsiya va yetuk Treg funksiyasi turli talablarga ega. Yetuk sichqon regulyator liniyasida Raptor/mTORC1 yo‘qolishi immun bostirishni buzdi.
Glatiramer atsetatdagi 122 bemor ishida 18 oy kuniga 800 mg gacha ustunlik ko‘rsatilmagan. Alohida Polyphenon E sinovi jigar buzilishlari tufayli to‘xtatildi.
Ko‘rilgan dalillar bunga asos bermaydi. EFSA konsentratlarning ishonchli xavfsiz dozasini belgilamadi; ekstrakt tarkibi va qabul sharoiti ekspozitsiya hamda xavfni o‘zgartiradi.
Yuqori farmakokinetik ekspozitsiya ko‘proq foydani isbotlamaydi. U noxush ta’sirlarni kuchaytirishi mumkin; bir dozali tadqiqot bu rejimning uzoq xavfsizligini tasdiqlamaydi.