Гипохлоргидрия және бетаин HCl: протондар, пепсин, сіңу

Бетаин гидрохлориді асқазан қуысына қышқыл қоса алады. Адам қатысқан шағын тәжірибелерде рабепразолмен секреция тежелгеннен кейін ол асқазан ішіндегі pH-ты уақытша төмендеткен. Бірақ бұл париеталдық жасушалардың қалпына келуін, ішкі фактордың орнын басуды, диспепсияны немесе темір тапшылығын емдеуді, жіңішке ішектегі бактериялардың шамадан тыс өсуін болдырмауды дәлелдемейді. Өлшенетін химиялық әсер мен тиімді емнің айырмасын ажырату қажет.

Асқазан тек қышқыл сақтайтын ыдыс емес. Оның бездері ион тасымалын, фермент секрециясын, гормондық кері байланысты, шырышты қабық қорғанысын және тағамның ішекте сіңуге дайындалуын үйлестіреді. Осы үдерістердің бөлек орындарын түсіну қышқылдандырудың ас қорытуға ықпалын да, атрофиялық гастриттің барлық салдарын неге жоя алмайтынын да түсіндіреді.

Ғылыми деректер қалай пайдаланылды

Бұл — бастапқы материалдың маңызды тұжырымдарын нысаналы тексеріп, түзеткен баяндаушы ғылыми шолу. Молекулалық тәжірибелер, адамның сіңуіне қатысты зерттеулер және ресми клиникалық не реттеуші құжаттар қарастырылды. Ол жүйелі шолу, дәлел сенімділігін формалды бағалау немесе тексерілген емдеу хаттамасы емес. Кейбір толық мәтіндерге қолжетімділік болмады; олар бойынша қорытынды қолжетімді бастапқы аңдатпалармен, индекстелген үзінділермен және ресми жарияланым жазбаларымен шектеледі. Дәл фармакопеялық талаптарды қазіргі түпнұсқалығы расталған монографиямен салыстыру мүмкін болмады.

Бетаин HCl жөніндегі ең тікелей адамдық деректер тәжірибелік гипохлоргидриясы бар сау еріктілердегі қысқа мерзімді pH пен дәрі экспозициясына қатысты. Белгіленген асқазан атрофиясы бар адамдардың клиникалық нәтижелері — бөлек мәселе. Биохимиялық қисын ықтимал механизм ретінде көрсетіледі, пайда дәлеліне айналдырылмайды.

1. Қышқыл секрециясы — үйлескен жасушалық үдеріс

Оксинттік бездер және шырышты қабық қорғанысы

Асқазан денесі мен түбінің оксинттік бездерінде қышқыл және ішкі фактор бөлетін париеталдық жасушалар, пепсиногендер мен асқазан липазасын бөлетін басты жасушалар, мойынның шырышты жасушалары және эндокриндік жасушалар орналасады. Энтерохромаффинге ұқсас ECL-жасушалар — осы бездердің эпителийлік эндокриндік жасушалары. Олар париеталдық жасушаларға жақын жерде гистамин бөледі; оларды шырышты қабықтың меншікті табақшасындағы бөлек эпителийден тыс популяция деп сипаттау дұрыс емес.

Беткей шырышта MUC5AC, ал бездік және мойын шырышында MUC6 маңызды. Шырыш, бикарбонат секрециясы, жасушааралық түйіспелер, қан ағымы және эпителийдің қалпына келуі жасуша бетінде қуысқа қарағанда қышқылдығы төмен орта сақтайды. Қышқыл сау қабықты міндетті түрде зақымдамайды, бірақ қорғаныс бұзылса тінге қышқыл мен протеазалар жетеді. Капсула сырттан қосылған қышқылды зақымданған қабық үшін қауіпсіз етпейді.

Париеталдық жасушаларда митохондрия көп, себебі протон тасымалы АТФ жұмсайды. Тыныштықта сорғылардың едәуір бөлігі тубуловезикулалық мембраналарда болады. Стимуляция кезінде сорғысы бар мембрана апикалдық секреторлық өзекшелерге қосылады. Қолжетімді тасымалдау бетінің ұлғаюы рецептор сигналын секрециямен байланыстырады; әр тамақтан соң барлық сорғылар жаңадан синтезделмейді.

ATP4A, ATP4B және тасымал циклі

Асқазанның $\mathrm{H^+/K^+}$-АТФазасы — P-типті АТФаза. Оның каталитикалық α-суббірлігі ATP4A және гликозилденген β-суббірлігі ATP4B бар. ATP4A он трансмембраналық спиральдан және цитоплазмалық нуклеотид байланыстыратын, фосфорланатын әрі атқарушы домендерден тұрады. ATP4B — кешеннің жиналуын, жасуша ішіндегі қозғалысын және тұрақтылығын қолдайтын үлкен жасушадан тыс домені бар II типті мембраналық ақуыз (Abe et al., 2018).

Құрылымдық еңбектерде көбіне Asp385 деп аталатын консервативті аспартаттың АТФ-тәуелді фосфорлануы E1 және E2 күйлері арасындағы ауысуды жүргізеді. Сорғы сутек иондарын цитоплазмадан сыртқа шығарып, калийді өзекшеден ішке алады. Калий байланысқанда дефосфорлану мен циклдің қайтуы жеңілдейді. Құрылымдық зерттеуде тұйықталған бір калий орны табылып, зерттелген күйде бір АТФ-қа электрбейтарап $1\mathrm{H^+}/1\mathrm{K^+}$ алмасуы қолдау тапты (Yamamoto et al., 2019). Бұрынғы pH-тәуелді стехиометрия болжамы барлық жағдайда тікелей өлшенген әмбебап тұрақтыға тең емес.

Қуыста pH шамамен 1, цитоплазмада шамамен 7 болса, протон белсенділіктерінің қатынасы бір миллионға жуық:

$$\frac{a_{\mathrm{H^+},\,lumen}}{a_{\mathrm{H^+},\,cytoplasm}} =10^{\mathrm{pH}_{cytoplasm}-\mathrm{pH}_{lumen}} \approx10^6.$$

$a_{\mathrm{H^+}}$ — сутек ионының белсенділігі, ал pH — оның теріс ондық логарифмі. Плазманың шамамен 7,4 pH-ын жасуша ішіндегі мәннің орнына автоматты қоюға болмайды. Бұл теңдеу градиентті сипаттайды, сағатына бөлінетін қышқыл мөлшерін емес. Қышқыл өндіру, асқазан көлемі және pH — әртүрлі өлшемдер.

Карбоангидраза көмірқышқыл газы мен судан сутек иондары және бикарбонат түзілуін жылдамдатады:

$$\mathrm{CO_2+H_2O\rightleftharpoons H_2CO_3\rightleftharpoons H^++HCO_3^-}.$$

Апикалдық калий айналымы, әсіресе KCNQ1/KCNE2 жүйесі, сорғы жұмысына қуыстық калий береді. Хлорид апикалдық жолдармен шығады, ал базолатералдық AE2, SLC4A2, бикарбонат орнына хлоридті жасушаға енгізеді. SLC26A9 сияқты ақуыздар тәжірибелік зерттелген, бірақ бір ақуызды барлық жағдайдағы жалғыз хлорид арнасы деуге болмайды. Базолатералдық натрий-калий АТФазасы қосымша иондық градиенттерді ұстайды. Бикарбонаттың асқазан веналық қанына түсуі тамақтан кейінгі «сілтілік толқынға» қатысады. Сулы қуыста сутек пен хлорид иондары қатар болады; жасушада диссоциацияланбаған HCl молекуласын жинау секрецияның шарты емес.

Сурет асқазан қуысын, париеталдық жасушаны және қан жағын бөледі. Ауыз арқылы алынатын қышқылдандырғыш қуыс химиясын өзгертеді, бірақ сорғы мембранасының қосылуын немесе базолатералдық бикарбонат тасымалын қайталамайды.

Гастрин, гистамин, ацетилхолин және соматостатин

Энтералдық нейрондардың ацетилхолині париеталдық M3-рецепторды, Gq, фосфолипаза C, IP3/DAG және жасуша ішіндегі кальций сигналын іске қосады. ECL-гистамин H2-рецептор арқылы Gs, аденилатциклаза, cAMP және протеинкиназа A жүйесіне әсер етеді. Жолдар бірін-бірі күшейтеді; синергияның нақты еселігі тәжірибелік үлгі мен стимуляцияға тәуелді.

Негізінен антралдық G-жасушалар түзетін гастрин CCK2 арқылы әрекет етеді. Әсердің үлкен бөлігі ECL-гистаминмен іске асады, тікелей және трофикалық ықпалдар да бар. Пептидтер, аминқышқылдары, керілу және кезбе жүйке жолдары тағамдық жауапқа қатысады. G-жасушаның вагустық стимуляциясында гастрин босататын пептид бар; барлық жасушалар үшін жалғыз ацетилхолин жолы жоқ.

D-жасушаның соматостатині G-, ECL-жасушаларын және париеталдық секрецияны тежейді. Антралдық pH төмендегенде теріс кері байланыс күшейеді. Сондықтан денелік атрофиядағы қышқыл жоғалуы гипергастринемия туғызуы мүмкін. Аутоиммундық атрофиялық гастритте ECL-гиперплазия мен I типті асқазан нейроэндокриндік ісігіне қатысатыны — гастриннің жоғарылауы, гипогастринемия емес (Shah et al., 2021).

2. Пепсиннің белсенуі және қышқыл-пепсиндік тосқауыл

Пепсиногендер мен протеолиздік белсену

Басты жасушалар белсенді емес ізашарлар бөліп, өз секреторлық аппаратын белсенді протеазадан қорғайды. Пепсиноген I көбіне оксинттік бездермен байланысты A тобының пепсиногендерін қамтиды; адам гендері PGA3, PGA4 және PGA5 деп аталады. Пепсиноген II PGC мен прогастриксинге сәйкес келеді және асқазанда кеңірек таралған. Тарихи электрофорез фракцияларын PGA1–PGA5 деген бес бөлек адам геніне теңестіру дұрыс емес.

N-соңғы просегмент каталитикалық саңылауды жауып, протеаза доменімен байланыс арқылы зимогенді тұрақтандырады. Қышқылдану иондануды өзгертіп, осы байланыстарды әлсіретеді. Белсенді орталық ашылғанда просегмент протеолизбен алынады, кейін автокаталитикалық күшею болады. Шошқа пепсиногенінің құрылымдық деректері жалпы қағиданы көрсетеді; бірақ просегмент ұзындығы, кесу орындары, жылдамдық пен изофермент мінезі барлық адам протеазасы үшін бірдей емес (James and Sielecki, 1986).

Пепсин — аспартаттық эндопептидаза. Жетілген пепсин A-да әдетте Asp32 және Asp215 деп белгіленетін аспартаттар судың қатысуымен пептидтік байланысты гидролиздейді. Қышқыл көптеген тағам ақуызын жазып, қолжетімді байланысты ашады; пепсин белгілі гидрофобты немесе ароматты тізбек орталарын басым кеседі. Қышқылдық денатурация мен ферменттік протеолиз бірін-бірі толықтырады, бірақ бір реакция емес. Кейінгі ақуыз қорытуы мен сіңуінің үлкен бөлігін ұйқыбез протеазалары және ішек пептидазалары атқарады.

Белсенді болмау қайтымсыз бұзылуды білдірмейді

pH оптимумы ферментке, субстратқа және өлшеу әдісіне тәуелді. Адам пепсині жиі pH 2 маңында жоғары белсенді болып, pH өскенде әлсірейді. Бұдан pH 3,5 кезінде барлық белсенділік жоғалады немесе pH 6,5 кезінде әр молекула қайтымсыз бұзылады деген қорытынды шықпайды.

Johnston және әріптестері (2007) зерттелген адам пепсині pH 6,5 және одан жоғарыда белсенді болмағанымен, құрылымын сақтап, қайта қышқылданғанда белсенетінін анықтады. Бұл рефлюксте де маңызды: қазіргі белсенділіктің жоқтығы кейінгі белсенуді жоққа шығармайды. pH уақытша өсуі барлық асқазан протеолизін біржола жояды деу негізсіз.

Қышқыл қорғанысының шектері

Төмен pH көптеген жұтылған микроорганизмнің тірі қалуын шектейді. Сезімталдық түрге, әсер уақытына, тағам буферіне, бастапқы микроб санына және қышқылға төзімділікке тәуелді. Асқазан стерильді емес; қышқыл барлық вирус, спора және алдын ала түзілген токсинді бірдей жоймайды. Ол шырыш, моторика, иммундық қорғаныс, өт пен ұйқыбез секрециясымен бірге жұмыс істейді.

Қышқыл ақуызды пепсинге дайындайды, кейбір қоректік заттар мен дәрілерге химиялық орта береді және микроб өтуін шектейді. Уақытша pH төмендеуі осы үш қызметтің клиникалық тұрғыдан толық қалпына келгенін дәлелдемейді.

3. Гипохлоргидрия нені білдіреді және себебі неге маңызды

Гипохлоргидрия — қышқыл секрециясының азаюы; ахлоргидрия — қышқылдың болмауы немесе өте терең тапшылығы, классикалық сынақта стимуляцияға жеткіліксіз жауапты қоса. Жоғары асқазан pH-ы тек анықталған жағдайда төмен қышқылдықты қолдайды. Жақында ішкен тамақ, антацид, секрецияны тежейтін дәрі, өлшеу орны және уақыт нәтижені өзгертеді. Тамақтан кейінгі бір pH 4-тен жоғары мән бездің тұрақты жоғалуын анықтамайды.

Аутоиммундық гастритте иммундық зақым оксинттік құрылымдарға, оның ішінде протон сорғысына бағытталады. Париеталдық жасуша жоғалса қышқыл да, ішкі фактор да азаяды; басты жасушалар мен без құрылысы да бұзылуы мүмкін. Париеталдық жасушаға және ішкі факторға антиденелер бағалауға көмектеседі, бірақ оң не теріс нәтиже гистология мен клиникалық талдауды алмастырмайды. Пернициоздық анемия — осы жағдайдағы B12 тапшылығының кейінгі көрінісі; темір тапшылығы ертерек пайда болуы мүмкін (Shah et al., 2021).

Helicobacter pylori әсері гастриттің орны мен сатысына тәуелді. Антралдық басымдық қышқылдың жоғары секрециясымен қатар жүруі мүмкін; денедегі қабыну және атрофия оны төмендетеді. Вируленттік факторлар мен адамның қабыну жауабы маңызды, бірақ инфекция әркімге қышқылдандырғыш керек дегенді білдірмейді. Расталған инфекция тиісті эрадикацияны және нәтиже тексеруін қажет етеді.

Жас ұлғайған сайын аурулар мен дәрілік әсерлер жиналады, бірақ жас өздігінен міндетті секреторлық жеткіліксіздік емес. Katelaris және әріптестері (1993) атрофиясыз сау ерлерде секрецияның жаспен сақталғанын көрсетті. Белгілі популяциядағы жиілікті 60-тан асқан барлық адамның өзгермейтін физиологиялық тағдырына айналдыруға болмайды.

Протондық помпа тежегіштері, ППТ, стимуляцияланған секрецияны тежейді; H2-блокаторлары басқа реттеу сатысына әсер етеді. pH дәріге, кестеге, қабылдау тәртібіне және адамға тәуелді. Дәрілік тежеу аутоиммундық без жойылуымен бірдей емес. Ойық жараның жазылуы, рефлюкс асқынуы немесе қан кету қаупін төмендету орынды көрсетілім болуы мүмкін. Тағайындалған емге қарсы қышқыл қосудан бұрын осы көрсетілімді бағалау керек.

4. Қоректік заттар: химиялық дайындық сіңудің бір сатысы ғана

Темір: ерігіштік, тотықсыздану және ішектік реттеу

Қышқыл орта гемдік емес темірдің көптеген түрін еріген күйде ұстайды. Аскорбат үш валентті темірдің екі валентті түрге тотықсыздануын қолдайды. DCYTB ферриредуктазасы он екі елі ішектің щеткалы жиегінде орналасады, ал DMT1 екі валентті темірді энтероциттің апикалдық мембранасынан өткізеді. DCYTB-ны асқазан сөліне орналастыру немесе қышқыл барлық үш валентті темірді өзі тотықсыздандырады деу дұрыс емес (McKie et al., 2001).

Тағамдық лигандтар, гепсидин, қабыну, энтероциттен шығару және қабылдау мен жоғалту теңгерімі де әсер етеді. Гемдік темірдің бастапқы жолы басқа. Атрофиялық гастрит тапшылыққа және ауыз арқылы темірге нашар жауапқа қатыса алады, бірақ барлық препарат мүлде сіңбейді деген емес. Annibale және әріптестері (2001) асқазан-ішек белгісі жоқ адамдарда да емге көнбейтін тапшылықтың асқорыту себептерін тапқан. Негізгі сабақ — себебін іздеу, нашар жауапты автоматты қышқыл тапшылығы деу емес.

Кальций: тамақ нәтиже өзгертеді

Қышқыл кальций карбонатын еріте алады:

$$\mathrm{CaCO_3+2HCl\longrightarrow CaCl_2+H_2O+CO_2}.$$

Еріген соң кальций ішекте TRPV6 сияқты трансжасушалық жолдармен және паражасушалық жолмен сіңеді; D дәрумені мен жалпы кальций жүктемесі әсер етеді. Цитраттың қасиеті карбонаттан өзгеше. Recker (1985) адамдық тәжірибеде ахлоргидрияда ашқарын карбонат сіңуі төмендегенін, ал кәдімгі таңғы аспен қабылдағанда қалпына келгенін анықтады. Бұл қышқыл азайса тағамдық кальцийдің 80%-ы әрқашан жоғалады деген әмбебап пікірге қайшы.

Ұзақ ППТ мен сынудың бақылаулық байланысы тек секрецияны тежеу карбонат мальабсорбциясы арқылы остеопороз туғызады деген дәлел емес. Жас, құлау, тамақтану, глюкокортикоидтар, эндокриндік аурулар және басқа себептер маңызды. Еріту теңдеуі де, қысқа pH тәжірибесі де бетаин HCl сынудың алдын алатынын көрсетпейді.

Магний мен мырыш: бөлек тасымал мәселелері

Ұзақ ППТ қабылдайтын бейім адамдарда ауыр гипомагниемия кездесуі мүмкін; кейбір жағдай дәріні тоқтатқанда жойылған (Mackay and Bladon, 2010). Ішектік магний сіңуі паражасушалық ағынды және TRPM6/TRPM7-пен байланысты реттелетін жолдарды қамтиды. Қуыстық химия мен арна реттелуінің өзгеруі ықтимал механизмдер ретінде ұсынылады. Бұл әр гипохлоргидрия екі арнаны бөгейді, қышқыл тапшылығы гипомагниемияның жетекші себебі немесе бетаин HCl оны түзетеді дегенді дәлелдемейді. Бүйректік жоғалту, диуретиктер, асқазан-ішек жоғалтулары және басқа себептер тексеріледі.

Мырыштың ZIP4 арқылы сіңуі оның қолжетімділігіне және рационға тәуелді. Фитат қолжетімділікті азайтады, бірақ физиологиялық асқазан қышқылы барлық фитат кешенін гидролиздейтін фитаза емес. Нашар сіңу ZIP4-тің генетикалық не жүре пайда болған жоқтығына тең емес. Шағын бастапқы салыстыруда ППТ қолданушыларында қосымша мырыштан кейін плазмалық жауап төмен болған (Farrell et al., 2011). Көлемі мен рандомизациясыз дизайны жалпылауды шектейді; бетаин HCl арқылы түзету тексерілмеген.

B12: асқазан, он екі елі ішек және мықын ішек

Қышқыл мен пепсин тағаммен байланысқан кобаламинді босатады. Асқазанда ол көбіне гаптокорринге, яғни R-ақуызға байланысады. Он екі елі ішекте ұйқыбез протеазалары гаптокорринді ыдыратып, B12-нің ішкі факторға өтуіне мүмкіндік береді. Ішкі фактор–B12 кешенін мықын ішектің соңғы бөлігіндегі кубилин–амнионлесс рецептор жүйесі қабылдайды. Бұлар әртүрлі анатомиялық әрі биохимиялық сатылар.

Қышқыл аз болып, ішкі фактор сақталса да тағамдық B12 мальабсорбциясы болады. Marcuard және әріптестері (1994) омепразол әсерінде ақуызға байланысқан B12 сіңуі азайғанын көрсетті. Еркін кристалдық B12-ні тағам ақуызынан босату керек емес; оның сіңуі бәрібір доза мен қолжетімді жолдарға тәуелді. Аутоиммундық бұзылу ішкі фактор тапшылығын қосуы мүмкін. Қышқыл жетіспейтін байланыстырушы ақуызды бермейді және мықын ішек ауруын емдемейді.

B12 тапшылығы анемия, нейропатия және жұлын зақымын, кейде типтік макроцитозсыз туғызады. Темір тапшылығы макроцитозды жасыруы мүмкін. Қорлар кеш басталуды түсіндіреді, бірақ барлық адамға бекітілген үш–бес жылдық мерзім жарамайды. Неврологиялық белгілер жедел бағалау мен B12 толықтыруды қажет етеді; бетаин HCl сынағы емді кешіктірмеуі керек.

Сурет қышқылға тәуелді босату аяқталатын және ішкі факторға тәуелді сіңу басталатын орынды көрсетеді. Бетаин HCl-ден шығатын көрсеткі тек қуыстың уақытша қышқылдануын білдіреді.

Фолат және ішектің қышқыл микроклиматы

SLC46A1 кодтайтын PCFT моноглутамилді фолаттардың протонмен қосарлас тасымалын атқарады. Тасымалдаушыны табу және тұқым қуалайтын мальабсорбциядағы функция жоғалтатын нұсқалар оның физиологиялық маңызын дәлелдеді (Qiu et al., 2006). Фолат тасымалы pH-қа тәуелді, қышқыл жағдайда белсенділігі жоғары.

Бірақ асқазан pH-ы ішек щеткалы жиегінің pH-ына тең емес. Бикарбонатпен бейтараптану, шырыш, эпителий тасымалы және жергілікті беткей микроклимат араласады. PCFT-ті pH 5,5 маңында зерттеу гипохлоргидрия автоматты фолат тапшылығы немесе бетаин HCl оны түзетеді деген дәлел емес. Тағамдық фолат деконъюгациясы, адамның қоректенуі мен ішек жағдайы да маңызды.

5. Микробтық экология және ұйқыбез-өт жауаптары

Төмен қышқылдық жұтылған микробтардың тірі қалуын арттырып, асқазан мен ішек құрамын өзгертуі мүмкін. Бастапқы зерттеуде ППТ қолданушыларында глюкозалық тыныс сынағы салыстыру топтарына қарағанда жиі оң болған (Lombardo et al., 2010). Сынақ әдісі, таңдалған адамдар, моторика және дәрі көрсетілімі нәтижені шектейді. Барлық ахлоргидрияға ортақ бактериялық өсу жиілігі жоқ, әрі бұл зерттеу бетаин HCl қайталануды болдырмайтынын көрсетпейді.

Құрамның өзгеруі мен симптомды шамадан тыс өсу айырмасы жіңішке ішектегі бактериялық өсу, моторика және тыныс сынағын түсіндіру материалында талданады. Қышқылдық — бір ғана бөлік; уақытша pH өзгеруі көшпелі моторлық кешенді немесе барлық анатомиялық себепті түзетпейді.

Атрофиялық асқазанда нитрит пен N-нитрозо химиясы қисынды қауіп болуы мүмкін. Бірақ ісік қаупіне қабыну, метаплазия, бактериялық факторлар және адамның бейімділігі кіреді. Қышқылдандыру аденокарцинома не нейроэндокриндік ісіктің алдын алады деген дерек мұнда жоқ. Бақылау негізгі ауруға сүйенеді.

ППТ-нің инфекция немесе пневмониямен бақылаулық байланысын себеп ретінде асыра түсіндіруге болмайды. Үлкен рандомизацияланған пантопразол зерттеуінде ішектік инфекция сәл жиі болған, ал шамамен үш жылда басқа қауіпсіздік нәтижелерінің көбі елеулі ажырамаған (Moayyedi et al., 2019). Бұл барлық кейінгі қауіпті жоққа шығармайды да, тежеу үнемі ауыр инфекция туғызады дегенді қолдамайды да.

Он екі елі ішекке түскен қышқыл секретинді және ұйқыбез бен өт жолдарының бикарбонат секрециясын ынталандырады. Тағам өнімдері, әсіресе май мен ақуыз, CCK және фермент немесе өт қабы жауабын қоздырады. Жүйкелік және өзге гормондық реттеу де қатысады. Төмен қышқылдық стимулды өзгертуі мүмкін, бірақ міндетті секретин тапшылығы, экзокриндік жеткіліксіздік немесе өт тұнбасы деген емес. Нақты сенсор ақуыздар, гормондық өзгеріс көлемі және клиникалық салдар тиісті адам жағдайында дәлелденуі тиіс. Стеаторея мен жеткіліксіз тамақтану жеке зерттеледі.

6. Бетаин HCl химиясы және қышқыл сыйымдылығы

Гидрохлорид сусыз бетаинмен бірдей емес

Бетаин, яғни триметилглицин — төртіншілік аммоний қосылысы. Физиологиялық pH-та ол көбіне тұрақты оң азоты және теріс карбоксилаты бар цвиттерион түрінде болады. Гидрохлоридте карбоксилат протондалған, ал хлорид оң зарядты теңестіреді. Формуласы $\mathrm{C_5H_{12}ClNO_2}$, молярлық массасы шамамен $153{,}61\ \mathrm{g\,mol^{-1}}$ (NIST Chemistry WebBook).

Протондалған бетаинді $\mathrm{BH^+}$, цвиттерионды $\mathrm{B}$ деп белгілесек:

$$\mathrm{BHCl(s)\longrightarrow BH^+(aq)+Cl^-(aq)}, \qquad \mathrm{BH^++H_2O\rightleftharpoons B+H_3O^+}.$$

Хлорид — қышқыл диссоциациясына қатыспайтын қарсы ион. Бұл пептид гидролизі емес және кез келген pH-та еркін протонның бір тұрақты концентрациясын толық бөлу кепілі емес. Протондалған бетаиннің константасын еркін тұз қышқылының константасымен шатастыруға болмайды. Идеал сұйытылған ерітінді үшін:

$$\mathrm{pH}=pK_a+\log_{10}\!\left(\frac{[B]}{[BH^+]}\right).$$

Жуықтау белсенділіктер мен тепе-теңдіктерді ескеруді талап етеді. Тамақ үлкен әрі өзгермелі буфер қосады; капсула массасы нақты соңғы pH-ты өздігінен болжамайды.

Стехиометрия доза хаттамасы емес

Таза сусыз бетаин HCl-дің бір молі бір моль титрленетін қышқыл эквивалентін береді. $m$ граммен алынған масса болса:

$$n_{acid}\;(\mathrm{mmol})= \frac{1000\,m\;(\mathrm{g})}{153{,}61\;(\mathrm{g\,mol^{-1}})}.$$

1,00 г шамамен 6,51 ммоль, ал 1,30 г шамамен 8,46 ммоль қышқыл эквивалентіне сәйкес. Бір грамның компоненттік есебі — шамамен 0,763 г бетаин және 0,237 г HCl эквиваленті. Бұл қабылдаған соң асқазанда 6,51 ммоль еркін сутек ионы қалады деген емес. Протонның тағамға байланысуы, көлем, өз секрециясы мен босау нақты pH қисығын анықтайды.

1,30 г-ды қалыпты секрецияның дәл 20–30 минутына теңеу үшін жеке өлшенген қышқыл өндіру жылдамдығы керек. Негізгі әсер қуыста болса да, кез келген доза жүйелік қауіпсіз деген қорытынды жоқ. Бетаин кейін сіңіп, алмасуға қатысады; адамның сандық ішектік сіңуін дәлелсіз жалғыз болжамды тасымалдаушыға телуге болмайды.

Өнім сапасы және пепсин белсенділігі

Сапа сәйкестік, тазалық, су, қоспалар және дәрілік түрдің ыдырауын қамтиды. Пепсин үшін белгілі субстрат, pH және бірлік жүйесінде өлшенген ферменттік белсенділік қажет. Пепсин массасы немесе 1:10 000 сияқты тарихи қатынас басқа ферменттік бірлікпен әмбебап салыстырылмайды.

Біріктірудің биохимиялық қисыны бар: жағдай қолайлы болса қышқыл пепсинді қолдайды. Бірақ ол қышқылдың өзінен клиникалық артықшылықты не тағам ақуызы аллергиясының алдын алуды дәлелдемейді. Талдау сертификаты немесе фармакопея белгісі тек тексерілген зат пен әдісті сипаттайды, бүкіл қосымшаның тиімділігін емес. Тиісті монографиясыз дәл тазалық аралығы, триметиламин шегі мен сақтау шартын қазіргі USP немесе Еуропа фармакопеясының жалпы талабы деуге болмайды.

7. Адамдық қышқылдандыру зерттеулері нені өлшеді

2013 жылғы жұмыста pH 3-тен төмен кезең $73\pm33$ минут, pH 4-тен төмен кезең $77\pm30$ минут болды. Бұлар стандартты ауытқуы бар орташа мәндер, кепілденген емдік аралық емес. Қабылдаудан кейінгі 30 минуттың орташа pH-ы минималдық pH емес. Бұл деректер Heidelberg капсуласымен алынған; SmartPill-ге телу қате. Алты адамның қысқа мерзімді көтерімділігі егде жастағы шырышты қабық ауруына ұзақ қауіпсіздікті анықтамайды.

Дазатиниб тәжірибесінде рабепразол $C_{max}$ пен $\mathrm{AUC}_{0-\infty}$ көрсеткіштерін шамамен 92% және 78% азайтты. Бетаин HCl оларды бақылаудың шамамен 105% және 121%-ына қайтарды (Yago et al., 2014). $C_{max}$ — плазмадағы ең жоғары концентрация, AUC — уақыт бойынша концентрация интегралы. Бұл қатынастар әр науқасқа эквиваленттік немесе дұрыс схема белгілемейді. Бастапқы мәтіндегі итраконазол зерттеуіне сілтеу дұрыс болмаған.

Тамақпен атазанавир сынағы рабепразолдан жоғалған экспозицияның аз ғана үлесін қалпына келтірді (Faber et al., 2017). pH төмендеуі кеш келуі, қысқа болуы немесе тамақ пен дәрі түріне тәуелді болуы мүмкін. Сондықтан тәжірибелік доза кәдімгі тамақ пен атрофиялық гастриттің әмбебап дозасы емес.

8. Диагностика, ем шегі және қауіпсіздік

Қышқылға симптомдық сынақ емес, ауруды анықтау

Кебу, ерте тою, кекіру және эпигастрий жайсыздығы арнайы белгі емес. Олар функционалдық диспепсияда, рефлюксте, ойық жарада, асқазан босау баяулағанда, өт ауруында, дәрілік әсерде және ішек бұзылысында болады. Капсуладан кейін жеңілдеу не күйдіру төмен қышқылдықты анықтамайды. Содамен кекіру уақытын өлшеу және жылу сезілгенше қышқылды арттыру тексерілген диагностикалық шектер бермейді.

Тексеру клиникалық сұраққа сай жүргізіледі. Көрсетілім болса дұрыс орыннан биопсиясы бар эндоскопия атрофия мен метаплазияны анықтайды; дене және антрум/бұрыш үлгілері бөлек белгіленеді. Sydney үлгілеуі мен OLGA/OLGIM сатысы таралу және қатерлі ісік қаупін бағалайды, капсула санын емес. Пепсиноген I, I/II қатынасы, гастрин және антидене көмектесуі мүмкін, бірақ шек әдіс пен популяцияға тәуелді. ППТ және басқа жағдайлар гастринді өзгертеді; пепсиноген қатынасы қуыстық pH-ты тікелей өлшемейді (Shah et al., 2021).

Асқазан ішіндегі pH жазбасы сол бақыланған ортадағы қышқылдықты өлшейді. Классикалық стимуляцияланған қышқыл өндіру сынағы байланысты, бірақ бөлек сұраққа жауап береді. Ешқайсысы уақыт пен дәріні елемейтін әмбебап pH анықтамасын бермейді. H. pylori антиденесі эрадикациядан соң сақталуы мүмкін, сондықтан ем нәтижесінің таңдаулы сынағы емес.

Белгіленген тапшылық пен себепті тікелей емдеу

Атрофиялық гастритте темір және B12 бағаланып, бар болса H. pylori емделеді, эндоскопиялық бақылау қарастырылады. B12 тапшылығы толықтыруды қажет етеді; ішкі фактор жоғалса қалыпты сіңуді айналып өтетін немесе өтейтін стратегия қажет болуы мүмкін. Қышқыл мұны алмастырмайды.

Темір тапшылығында қан кету, рацион, қабыну, целиакия, емді ұстану және басқа мальабсорбция себептері тексеріледі. Темір бисглицинаты, бетаин HCl және C дәруменінің қоспасы мұнда артықшылықты жалпы схема ретінде дәлелденген жоқ. AGA ауыздық темір көтерілмесе, қор өспесе немесе жеткілікті сіңу күмәнді болса көктамырлық темірге жол береді (DeLoughery et al., 2024). Бекітілген дозалар мен ферритинді 2,5–3 есе өсіру уәдесі тексерілген деректен артық.

Бетаин HCl-дің ППТ тоқтатуға, бактериялық өсу қайталануын болдырмауға, саркопенияны кері қайтаруға немесе тұрақты диспепсияны емдеуге рөлі мұнда белгіленбеген. ППТ тоқтағандағы қышқыл симптомдарының қайтуы ем жоспарын қайта қарауға себеп, қышқыл қосуға дәлел емес. Қышқылдандырғыш клиникада қаралса мақсат, форма, дәрілер, қабық жағдайы және бақылау жеке анықталады. Еріктілер зерттеуі жалпы ең жоғары доза немесе күйдіру арқылы титрлеу хаттамасын бермейді.

Реттеуші мәртебе және шырышты қабық қаупі

АҚШ-тың рецептсіз асқазан қышқылдандырғыш дәрілерге арналған нормасы осы қолданыстың қауіпсіздігі мен тиімділігін жалпы тануға жеткілікті дәлел жоқ екенін көрсетеді (21 CFR §310.540). Сондықтан бетаин HCl гипохлоргидрияның FDA мойындаған қауіпсіз әрі тиімді емі деу дұрыс емес. Қосымша ретінде сатылу — басқа мәселе, ауруды емдеу мәлімдемесінің мақұлдануы емес. Елдердегі нормалар да әртүрлі.

Белсенді ойық жара, эрозия, елеулі рефлюкс, жұту қиындығы немесе қабық зақымында қышқыл әсері алаңдатады. Аспирин, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер және қан кету не зақым қаупін өсіретін басқа емдер мұқият қаралады. Әр комбинацияның нақты қаупі жеткілікті сандық зерттелмеген; ықтимал қауіпті ойдан шығарылған әмбебап қарсы көрсетілім статистикасына айналдыруға болмайды.

Жаңа күйдіру, кеуде ауыруы, қатты іш ауыруы, құсу не қан кету болса күдікті өнім тоқтатылып, жағдайға сай медициналық бағалау жүргізіледі. Қанды құсу, қара нәжіс, үдейтін жұту қиындығы, салмақ жоғалту және тұрақты құсу уақытылы көмек қажет етеді. Үйде қасықтап бикарбонатпен бейтараптандыру дәлелді құтқару хаттамасы емес; қауіп қосуы немесе көмекті кешіктіруі мүмкін.

Дәрілік өзара әсер маңызды болуы мүмкін

Асқазан pH-ын өзгерту қышқылға тәуелді кейбір зеңге қарсы, вирусқа қарсы және ісікке қарсы дәрі түрлерінің еруін және экспозициясын өзгертеді. Дазатинибтің қалпына келген экспозициясы шағын көрінетін қосымшаның өзі жүйелік концентрацияға әсер ететінін де ескертеді. Әсерді итраконазолдың барлық түріне, барлық киназа тежегішіне немесе ішекте еритін өнімге жалпылауға болмайды.

Қышқылдандырғыш антацидтің не қышқыл тежегіштің жоспарлы қуыстық әсерінің бір бөлігін кері өзгертеді. Уақытын бөлу өзара әсерді міндетті жоймайды. Онкологиялық немесе вирусқа қарсы емдеуді тағайындаған топ нақты өнім ақпаратымен бағалауы керек; қосымшамен өз бетінше тәжірибе жасау орынды емес.

9. Бақылау және бетаиннің өзге қызметтері

Емделіп жатқан мәселені бақылау

Симптом ұпайының өзгеруі париеталдық жасуша қалпына келуін өлшемейді. Темір тапшылығын емдегенде қан көрсеткіштері, гемоглобин жауабы, ферритин және трансферрин қанығуы қабыну мен негізгі ауруды ескеріп түсіндіріледі. Еритін трансферрин рецепторы кейде екіұшты нәтижені нақтылайды, бірақ бір ферритин не қанығу нысанасы бәріне жарамайды.

B12 бағалауы жалпы немесе белсенді B12 мен қажет кезде метилмалон қышқылын қамтиды. Гомоцистеин фолат пен басқа ықпалдарға байланысты азырақ арнайы; бүйрек жеткіліксіздігі метилмалон қышқылын да жоғарылатады. Аралас тапшылық пен неврологиялық белгі бір ғана референстік шектен маңызды. Магний, кальций, D дәрумені, мырыш және сүйек тығыздығы жеке қауіпке сай тексеріледі. Әр екі айдағы талдау немесе барлық ППТ қолданушысына жыл сайынғы DXA бетаин HCl бақылау стандарты емес.

Біріктірілген тапшылық емінен жақсаруды автоматты қышқылға телуге болмайды. Қоректік затты толықтыру, рацион, дәріні қайта қарау және себепті емдеу әсер етуі мүмкін. Негізгі нәтиже — қызметтің қалпына келуі мен қауіпсіздік, тек төмен pH емес.

BHMT және гомоцистеин

Сіңген бетаин метил тобын бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза, BHMT, арқылы негізінен бауыр мен бүйректе береді:

$$\mathrm{Homocysteine+Betaine\xrightarrow{BHMT}Methionine+Dimethylglycine}.$$

Бұл B12-тәуелді метионинсинтазадан бөлек жол. Метионин S-аденозилметионин синтезіне қатысады, диметилглицин әрі қарай алмасады. Метил беру байланысы S-аденозилметионин және біркөміртекті алмасу материалында түсіндірілген.

Бетаин қосымшалары плазмалық гомоцистеинді төмендеткен (Olthof et al., 2003). Биохимиялық өзгеріс тромбоз немесе жүрек-қантамыр оқиғасының алдын алуды дәлелдемейді және B12-тәуелді неврологиялық бұзылысты түзетпейді. Басқа бастапқы талдауда жоғары доза LDL холестерині мен триглицеридтерді арттырған (Olthof et al., 2005). Бетаин зерттеулерін қышқылдандыратын бетаин HCl өнімдерімен бірдей қарауға болмайды.

Фосфатидилхолин синтезі мен бауыр метил теңгерімі майлы бауырды зерттеуге негіз береді. Бұл бетаин HCl PEMT-ті іске қосады немесе метаболизмдік дисфункциямен байланысты стеатоздық бауыр ауруын болдырмайды деген емес. NASH кезіндегі жоғары дозалы рандомизацияланған сынақтың елеулі шектеулері болған және болжанған механизмдердің кең жақсаруын анықтамаған (Abdelmalek et al., 2009).

Осмопротекция — жеке дәлел бағыты

Бетаин — үйлесімді органикалық осмолит. Оның жиналуы жасушаның гиперосмостық стреске бейорганикалық ионның жоғары концентрациясындай бұзылусыз жауап беруіне көмектеседі. Тасымалдаушы экспрессиясы, тосқауыл көрсеткіші және қабыну тәжірибелік ішек үлгілерінде зерттелген.

2024 жылғы бастапқы жұмыста шошқаның IPEC-J2 жасушаларында осмолит тасымалдаушы жауабы және бетаиннің тосқауылға қорғаныш әсері табылған (De Angelis et al., 2024). Бұл жасушалық бақылау, ауыздық бетаин HCl адамның ішек өткізгіштігін жөндейді деген дәлел емес. Тығыз түйіспе экспрессиясы, электрлік кедергі және клиникалық ауру — әртүрлі нәтижелер; бұл ішек өткізгіштігі және эпителий түйіспелері материалында талданады. Асқазан қышқылдануы мен жасушалық осмопротекцияны бөлек бағалау керек.

10. Баламалар және сақталатын симптомдар

Әлсіз қышқылдың $pK_a$ мәні ерітіндінің абсолютті төмен pH шегін қоймайды. Концентрация, қышқыл сыйымдылығы, өзге буфер және араласу маңызды. Қышқыл сусынның өлшенген pH-ы тамақ буферін жеңетінін де көрсетпейді. Сірке суы ешқашан pH 3,8-ден төмен түсірмейді немесе бетаин HCl ғылыми тұрғыда жалғыз мүмкін қышқылдандырғыш деу химиялық негізсіз. Сусын тіс пен өңешке тиеді; капсуланың өз өту және қабық қаупі бар.

Сақталатын симптомда дозаны қайта-қайта өсірудің орнына диагнозды қайта бағалау керек. Асқазан босау баяулауы бітелу жоқтығы анықталғаннан кейін зерттеледі. Нәжістік эластаза мен ұйқыбез сынақтары сәйкес клиникалық көрініске сай және шектеулермен қолданылады. Өт рефлюксі, бактериялық өсу, целиакия немесе дәрі көтермеу жеке бағалауды талап етеді. Бір симптом үлгісі не төмен pH әмбебап прокинетик, антибиотик, өт қышқылы немесе фермент схемасын таңдамайды.

Бетаин HCl-дің негізді орны шектеулі: химиясы түсінікті, тәжірибеде уақытша қышқылдандыратыны көрсетілген зат, бірақ формасы, тамақ, өзара әсер мен клиникалық нәтиже мәселелері ашық. Белгіленген атрофия және тапшылық диагноз бен себепке бағытталған көмекті қажет етеді. Жалпы қышқыл қосымшасы хаттамасына көшуден бұрын келешек сынақтар осы науқастарды, маңызды нәтижелерді, қабық пен дәрілік қауіпсіздікті зерттеуі тиіс.