Гинкго билоба және EGb 761: PAF, реология және ми қан ағымы

Гинкго: тамыр биологиясынан клиникалық нәтижеге дейін

Гинкго жапырағының экстракттары тамыр қызметіне, жасушалардың зақымға төзімділігіне және когнитивтік бұзылыстар белгілеріне ықпал етуі мүмкін заттар ретінде көптен зерттеледі. Бұл жұмыстарды түсіну үшін EGb 761 ерекше маңызды: ол құрамы қайталанатын нақты стандартталған экстракт. Атауы Ginkgo biloba өнімдерінің бәрін емес, белгілі фармацевтикалық субстанцияны білдіреді. Жапырақ шайы, ұнтақ, басқа экстракт және жеке гинкголид B зерттеу нысандары ретінде бірін-бірі алмастырмайды.

Гинкгоға қызығушылық екі міндеттің түйісуінен туған: тінге оттек жеткізу және осы жеткізу бұзылғанда жасушалық зақымды азайту. Бірақ зертханалық көрсеткіштің жақсаруы, митохондриялық потенциалдың сақталуы және деменцияның баяулауы — әртүрлі нәтижелер. Соңғысын адамдардағы ұзақ зерттеулер анықтауы керек; ол алғашқы екеуінен тікелей шықпайды. Сондықтан механизмдерді терең талдай отырып, әр клиникалық сынақтың дозасын, моделін және нәтижесін қатар ескеру қажет.

Капиллярлық қан ағымын тек тұтқырлықпен түсіндіруге болмайды

Ми тіні оттек пен энергия субстраттарының жеткізілуі бұзылғанда сезімтал. Ірі қоректендіруші артериядағы ағым мен жеке нейронның қамтамасыз етілуі арасында артериолалар, капиллярлар және венулалар желісі бар. Кіреберістегі қысым, кедергінің таралуы, қанның өту уақыты және тамыр қабырғасы арқылы алмасу тінге қанша оттек жететінін анықтайды. Бір тамырдағы ағымның жылдамдауы алмасудың жақсарғанын өздігінен дәлелдемейді.

Капилляр саңылауы эритроцит өлшемімен шамалас немесе одан кіші болуы мүмкін. Диаметрі шамамен 7–8 мкм диск тәрізді жасуша тар бөліктен гемоглобинін азайту арқылы емес, пішінін өзгерту арқылы өтеді. Капилляр өлшемі желінің әр бөлігінде әртүрлі; 4–7 мкм тар тамырды көрсетуге жарайды, бірақ бүкіл ми қыртысына арналған әмбебап норма емес. Диаметрі 100–500 мкм тамырды ұйқы артериясы ретінде бейнелеуге болмайды: бұл әлдеқайда кіші артериялық тармақтардың өлшемі.

Идеал цилиндрлік түтікте ньютондық сұйықтықтың тұрақты ламинарлық ағымы үшін Пуазейль теңдеуі қолданылады:

Q = ΔP·π·r⁴ / (8·η·L), R = 8·η·L / (π·r⁴), Q = ΔP / R.

Q — уақыт бірлігінде өтетін сұйықтық көлемі; ΔP — қысым айырмасы; r — ішкі радиус; L — бөліктің ұзындығы; η — динамикалық тұтқырлық; R — гидравликалық кедергі. Метр, паскаль және секунд қолданылса, Q м³/с, ал η Па·с бірлігімен беріледі. r⁴ радиустың шағын өзгерісі осы модельдегі кедергіге неге қатты әсер ететінін түсіндіреді. Алайда қан жасушалар суспензиясы болып табылады, тамырлар тармақталып, диаметрін өзгертеді, капиллярлық ағым көбіне жеке эритроциттердің кезекпен өтуінен тұрады. Сондықтан формулаға жалғыз «қан тұтқырлығын» қойып, экстракт әсерін есептеу дұрыс емес.

Жіңішке түтік тәжірибелерінде қанның көрінерлік тұтқырлығы диаметр мен гематокритке байланысты. Эритроциттердің оське қарай ығысуы және қабырға жанындағы жасушасы аз қабат Фореус—Линдквист әсеріне ықпал етеді: белгілі аралықта диаметр кішірейгенде көрінерлік тұтқырлық төмендейді. Диаметр жасуша өлшеміне жақындағанда оның өту кедергісі қайта маңызды болады. Бұл тәуелділік ағым міндетті түрде «секірмелі түрде бөгелетін» жалғыз шекті белгілемейді. Жасуша қасиеті, арна геометриясы және өлшеу жағдайы маңызды.

Ми микроциркуляциясын нейроваскулярлық бірлік реттейді. Оған эндотелий, базальды мембрана, перициттер, астроцит аяқшалары және нейрондар кіреді; жақын артериолалардың тегіс бұлшықет жасушалары тамырлық кедергі өзгерісінің елеулі бөлігін қамтамасыз етеді. Нейрон белсенділігі жергілікті қан жеткізілуімен байланысты, эндотелий түйіспелері гематоэнцефалдық тосқауылға қатысады. Ишемия мен қабыну бірден бірнеше буынды бұзуы мүмкін; олар тек NO тапшылығы не PAF артықтығына тірелмейді. Эндотелин-1 (ET-1) және тромбоксан A₂ тамыр тарылтатын сигналға қатысады, ал NO мен простациклин кейбір жиырылу және тромбоцит жауаптарын шектейді. Олардың теңгерімсіздігі — тамыр дисфункциясының ықтимал бөлігі, есте сақтау жөніндегі барлық шағымның ортақ түсіндірмесі емес.

Капиллярда артериолаға тән тұтас тегіс бұлшықет қабаты жоқ. Сондықтан «капиллярдың эндотелийлік спазмы» тіркесі қабырға жасушаларының жиырылуын, эндотелий пішінінің өзгеруін, ісінуді, жасушалық адгезияны және ағымға механикалық бөгетті араластырады. Тамыр препаратында вазорелаксация табылуы гинкго капиллярлық гипоперфузияның барлық себебін жояды дегенді білдірмейді.

EGb 761 құрамы

Стандарттау құрамды сипаттайды, бірақ әр симптомға клиникалық пайдаға кепілдік бермейді. EGb 761 жапырақтан су-ацетон экстракциясымен алынып, қажетті фракциялар кейін байытылады. Тиісті сандық анықталған құрғақ экстракт үшін Еуропа монографиясында шикізат пен экстракт арақатынасы 35–67:1 және экстрагент ретінде 60% ацетон көрсетілген. Бұл технологиялық белгілер «гинкго» деп жазылған әр өнімге ортақ емес.

Флавоноид фракциясында кверцетин, кемпферол және изорамнетин гликозидтері бар. Кверцетинде бірнеше гидроксил тобы болады; кемпферолда B сақинасының бір гидроксил тобы жоқ, изорамнетин — кверцетиннің метилденген туындысы. Қант қалдықтары ерігіштік пен кейінгі метаболизмді өзгертеді. Ішке қабылдағаннан кейін қанда метаболиттер де кездеседі. Сондықтан өзгермеген бос флавонол ағзадағы әр мембранаға тікелей кіретіндей схема фармакокинетиканы тым қарапайым көрсетеді.

Химиялық және жасушалық жүйелерде флавоноидтар радикалдармен және өтпелі металл иондарымен әрекеттесе алады. Гидроксил топтарының орны және пайда болған радикалдың тұрақтануы бұл қасиеттерге ықпал етеді. Фентон реакциясы тотығу зақымының бір көзін көрсетеді:

Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + •OH.

Гидроксил радикалы •OH аса реактивті. Оның түзілуін болдырмау мен түзілгеннен кейін ұстап қалуға тырысу — әртүрлі міндеттер. Темірді хелаттау реакцияны өзгертуі мүмкін, бірақ әсер бағыты мен шамасы кешенге, ортаға және концентрацияға тәуелді. Пробиркадағы антиоксиданттық белсенділік клиникалық дозадағы экстракт науқас миында Фентон реакциясын тежейтінін дәлелдемейді.

Гинкголидтер — күрделі алты сақиналы қаңқасы, үш лактон сақинасы және трет-бутил тобы бар дитерпендер. Бұл «гексациклдік кристалл торы» емес, молекулалық құрылым. Билобалидтің көміртек қаңқасы кіші: формуласы C₁₅H₁₈O₈, ал гинкголидтерде 20 көміртек атомы бар. Бір терпен фракциясының компоненттеріне бірдей нысана телуге болмайтыны осыдан да көрінеді.

Гинкгол қышқылдары және қоспа шегінің мағынасы

Гинкгол қышқылдары — ұзын көмірсутек тізбегі бар салицил қышқылы туындылары. C₁₃:₀, C₁₅:₁ және C₁₇:₁ бүйір тізбектегі көміртек санын және қос байланыс санын білдіреді. C₁₅:₁-де бір қос байланыс бар; толық қаныққан −(CH₂)₁₄−CH₃ фрагменті C₁₅:₀-ге сәйкес келеді. Бұл құрылымдық ерекшелік суретте сақталуы керек, әйтпесе басқа қосылыс бейнеленеді.

Гинкгол қышқылдарының цитоуыттылығы жасушалық тәжірибелерде, соның ішінде гепатоцит өсінділерінде сипатталған. Сенсибилизация мүмкіндігі тазарту қажеттігін де түсіндіреді. Бірақ бұдан тазартылмаған жапырақ қолданған әр адамда ішек міндетті түрде уытты зақымданады немесе ДНҚ бұзылады деген қорытынды шықпайды. Үй тұнбасы не шай зерттелген экстракт сияқты параметрлермен бақыланбайды. Барлық үй өнімінің қоспа концентрациясы белгілі емес; 5 мг/кг шегін сақтау бір тәуекелді азайтады, дәрілік өзара әсер мен жеке көтере алмауды жоймайды.

PAF: липидтік сигнал түзілуі және жасуша жауабы

Тромбоциттерді белсендіретін фактор, PAF, — 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолин деп аталатын липидтік медиатор. Атауы sn-1-дегі алкил тізбегінің жай эфирлік байланысын және sn-2-дегі қысқа ацетил тобын көрсетеді. Қарапайым диацилдік фосфатидилхолин бұл прекурсордың тікелей баламасы емес. PAF қабыну сигналына, тамыр өткізгіштігіне және жасуша белсендірілуіне қатысады; маңызы тінге және түзілу жағдайына тәуелді.

Қабынулық белсендірілу кезінде бар жай эфирлік фосфолипидтің ремодельденуі маңызды. Алдымен фосфолипаза A₂ sn-2-ден ацил қалдығын алып тастайды, кейін лизо-PAF-ацетилтрансфераза ацетил-КоА-дан ацетил тобын тасымалдайды. LPCAT2 осы ацетилтрансферазалық реакцияны катализдей алады және қабынулық синтезде маңызды. Бұл басқа прекурсорлардан басталатын de novo жолы емес.

1-O-алкил-2-ацил-sn-глицеро-3-фосфохолин + H₂O → лизо-PAF + май қышқылы [фосфолипаза A₂].

Лизо-PAF + ацетил-КоА → PAF + КоА-SH [лизо-PAF-ацетилтрансфераза; LPCAT2].

PAF + H₂O → лизо-PAF + ацетат [PAF-ацетилгидролаза].

Соңғы реакция қысқа ацетил тобын алып, медиатордың әсер уақытын шектейді. Синтез, ыдырау және рецепторды бөгеу — принципті түрде әртүрлі үдерістер. PAFR антагонисі PAF мөлшерін міндетті түрде азайтпайды; ол бұрыннан бар медиаторға жасуша жауабын әлсіретуі мүмкін.

PAFR — G-ақуыздарымен байланысқан, жеті трансмембраналық сегменті бар рецептор. Gq фосфолипаза Cβ-ны белсендіре алады; ол мембраналық PIP₂-ні IP₃ және DAG-қа ыдыратады. IP₃ эндоплазмалық ретикулумнан Ca²⁺ шығуына ықпал етеді, DAG пен кальций сигналы протеинкиназа C белсендірілуіне қатысады. Gi аденилатциклазаны тежеп, цАМФ түзілуін азайта алады. Әр жасуша түрінде тармақтардың көрінісі бірдей емес.

Тромбоцитте кальций сигналы пішіннің өзгеруіне, тығыз гранула ішіндегісінің секрециясына және αIIbβ₃ интегринінің белсендірілуіне көмектеседі. Тығыз гранулаларда ADP және серотонин бар. P-селектин α-гранула мембранасымен байланысты және секреция кезінде бетке шығады; бұл гранулаларда фибриноген және тромбоциттік фактор 4 те болады. Миозиннің жеңіл тізбектері киназасын, MLCK-ны, кальций–кальмодулин арқылы реттеу жиырылу аппаратына әсер етеді. Оны MLCK-ның өзін тікелей фосфорлау барлық жауапты бастайды деген тұжырыммен шатастырмау керек. TXA₂ белсендірілу соңында арахидон қышқылынан синтезделеді, тығыз гранулада дайын күйде сақталмайды. Белсенген αIIbβ₃ фибриногенді байланыстырып, көрші тромбоциттер арасында көпір құрайды. Агрегат тұрақтылығы жалғасқан сигналға және гемостаздың қосымша механизмдеріне тәуелді.

Эндотелий және иммундық жасушаларда PAF өткізгіштік пен қабынулық өзара әрекетті арттыруы мүмкін. Селектиндер мен ICAM-1 маңызды болғанымен, тромбоцит каскадын эндотелий жасушасына немесе нейронға өзгеріссіз көшіруге болмайды. PAF синапстық берілуге қатысушы ретінде де зерттеледі. Артық экспозиция гиппокамп кесінділерінде ұзақ мерзімді потенциацияны өзгерткен. Бұл жағдайға тәуелді сигналды көрсетеді, әмбебап клиникалық «PAF тапшылығын» не «PAF артықтығын» белгілемейді.

Гинкголид антагонизмі нені білдіреді

BN 52021 деп те аталатын гинкголид B тәжірибелік жүйелерде PAF әсерлеріне қарсы әрекет етеді. Молекулалық құрылым маңызды, бірақ рецепторға байланысудың егжей-тегжейін сыртқы ұқсастықтан қалпына келтіруге болмайды. Адам PAFR-ының синтетикалық антагонистермен жарияланған кристалл құрылымы гинкголид B-мен кешен емес. Сондықтан His188 және Tyr293-пен нақты сутектік байланыстар немесе барлық жүйеге бірдей байланысу тұрақтысы бұл жерде бекітілмейді.

Эгон Кохтың адам тромбоциттеріндегі тәжірибесі бір талдауда гинкголидтерді салыстырады әрі нәтижені экстрактты ішке қабылдауға көшіру қиындығын көрсетеді.

IC₅₀ — белгілі талдауда таңдалған жауапты жартылай тежейтін концентрация. Ол автоматты түрде нысанамен әрекеттесу тұрақтысы Kᵢ-ге тең емес. Түр, PAF концентрациясы, орта және өлшенген нәтиже әсер етеді. Бұл жұмыстағы тиімді гинкголид концентрациялары тиісті экстракттың қалыпты ішке қабылдауынан кейін өлшенген концентрациялардан екі реттік ондық тәртіптен артық жоғары болды. Бұл қан кетуді күшті тікелей тромбоциттік PAFR блокадасымен түсіндіруді шектейді, бірақ басқа өзара әсерлерді немесе жеке тәуекелді жоққа шығармайды.

Нейрондық әсерлер де «PAF блокадасы — аз глутамат — нейропротекция» тізбегіне түгел сыймайды. Егеуқұйрық гиппокампының жүйке ұштарындағы бөлек тәжірибеде гинкголид B кальций кіруі мен PKA қатысқан механизм арқылы шақырылған глутамат бөлінуін арттырған. Бұл клиникалық дозаның зиянын дәлелдемейді, бірақ жалғыз рецепторлық механизм жүйке жүйесінің толық мінез-құлқын болжай алмайтынын көрсетеді.

Билобалид және митохондриялық төзімділік

Билобалид негізінен биоэнергетика мен жасушаның зақымға төзімділігіне байланысты зерттеледі. Митохондрияның ішкі мембранасы АТФ-синтаза пайдаланатын электрохимиялық градиентті сақтайды. Оттек жетіспесе, тыныс тізбегінің қалыпты жұмысы бұзылады; мембраналық потенциал ΔΨₘ мен ATP мөлшерінің өзгерістері осы күйді сипаттайды, бірақ әр көрсеткіш жеке бағалануы керек.

Егеуқұйрық митохондрияларындағы тәжірибеде билобалид зерттелген жағдайларда I және III кешендерін қорғаған; сол жұмыста IV және V қорғанысы табылмаған. Кейінгі толық EGb 761 экстрактын қолданған қарт тышқан зерттеулерінде I, IV және V кешендерінің қолайлы өзгерістері байқалған. Заттар, модельдер және экспозиция режимдері әртүрлі, сондықтан нәтижелерді билобалидтің IV кешенін таңдамалы қорғауы деп біріктіруге болмайды. Модель, доза және өлшеу әдісінсіз адамға «ATP-ның 40%-дан астамы сақталады» деп уәде беру де дұрыс емес.

Жасушалық зақымда ішкі мембрананың өткізгіштігінің артуын сыртқы мембранадан цитохром c шығуынан ажырату қажет. mPTP ашылуы потенциал жоғалуына және ісінуге ықпал етуі мүмкін, ал Bax/Bak-тәуелді сыртқы мембрана пермеабилизациясы апоптоз каскадымен байланысты. Цитозольдегі цитохром c апоптосома түзілуі мен каспаза белсендірілуіне қатысады. Bcl-2, Bax және каспаза-3 маңызды қатысушылар, бірақ бір ақуыздың не оның экспрессиясының өзгеруі тін қызметі сақталғанын дәлелдемейді. Экстракт пен компоненттерді зерттеу жеке буындарға қатысты; капсуладан науқаста нейрон өлімінің алдын алуға дейінгі әмбебап тізбек анықталмаған.

Терпен трилактондары тәжірибелік препараттарда GABA_A және глицин рецепторларымен де әрекеттеседі. Бұл жауаптардың әлсіреуі сөзсіз пайдалы «деполяризациялаушы тежелудің алдын алу» емес. Хлорид тогының бағыты иондық градиентке тәуелді, тежегіш берілудің бәсеңдеуі қозғыштықты арттыруы мүмкін. Әсіресе құрысу бұзылыстарында бұл сақ нейрофармакологиялық түсіндіруді қажет етеді; гинкгоны құрысуға қарсы дәрі немесе жүйкелік стимулятор ретінде таңдауға негіз бермейді.

Эритроциттер, плазма және ағымдағы жасушалық кедергілер

Эритроциттің деформациялануы тек липидтік мембранаға тәуелді емес. Спектрин–актин цитоскелетімен, 3-жолақ ақуызымен және анкиринмен байланыстар, бет ауданының көлемге қатынасы және жасуша ішіндегі тұтқырлық маңызды. Липид пен ақуыздың тотығу зақымы осы қасиеттерді нашарлатуы мүмкін. Холестерин–фосфолипид теңгерімі мен мембрана ақуыздарының сульфгидрил топтары да ықпал етеді, бірақ өзгерістер әр ауруда бірдей емес. Na⁺/K⁺-АТФаза және Ca²⁺-АТФаза иондық гомеостазға қатысады; антиоксиданттық маркер осы сорғылардың сақталғанын автоматты түрде көрсетпейді. Бислойдың сұйықтығы, толық жасушаның деформациялануы және микроарнадан өтуі — байланысты, бірақ бөлек өлшеулер.

Ішкі Ca²⁺ өсуі молекулалық тұрғыдан KCNN4 деп анықталған Гардос арнасын белсендіруі мүмкін. K⁺ шығуынан кейін Cl⁻ пен су жоғалып, эритроцит сусызданады және механикалық қасиеті өзгереді. Әр әсерленген жасуша міндетті түрде эхиноцитке айналмайды: пішін бірнеше факторға тәуелді. Сорғыларға энергия қажет, сондықтан «антиоксидант әрқашан пластикалылықты қалпына келтіреді» деген пікір үдерісті толық қамтымайды.

Эритроцит тәжірибелерінде, соның ішінде қабынулық ауруы бар науқастар үлгілерінде экстракттың in vitro тотығу зақымы маркерлеріне әсері байқалған. Жасушаға тікелей қосу ішке қабылдағаннан кейінгі метаболизмді қайталамайды. Бұл зақымдалған спектриннің, барлық АТФазаның қалпына келуін немесе науқаста EGb 761 капиллярлық стазды жоятынын анықтамайды. Мұндай тұжырымға адамдардағы тиісті нәтижелер қажет.

Жасуша агрегациясы және көрінерлік тұтқырлық

Төмен ығысу кезінде эритроциттер қайтымды агрегаттар, соның ішінде тиын бағаншаларын түзе алады. Плазма ақуыздары, әсіресе фибриноген, қатысады. Бірақ сиал қышқылдары арасындағы тура көпірлер жалғыз түсіндірме емес: жасушааралық кеңістіктегі макромолекулалардың азаюы да маңызды. Ығысу артқанда агрегаттар таралады; тұтқырлық нәтижесін ығысу жылдамдығы мен гематокритсіз түсіндіру жеткіліксіз.

Ығысу жылдамдығы γ̇ деп белгіленіп, с⁻¹ бірлігімен өлшенеді. Ол тамыр бойындағы қан жылдамдығын емес, көрші сұйықтық қабаттарының жылдамдық айырмасын сипаттайды. Реологиялық тәжірибелердегі 0,2 және 128 с⁻¹ әртүрлі өлшеу жағдайлары, клиникалық мақсаттар немесе норманың шектері емес. Плазма тұтқырлығы, толық қан тұтқырлығы және тұтқыр-серпімділіктің серпімді бөлігі де синоним емес.

Гинкгоның тарихи зерттеулері қанның тұтқыр-серпімділігі жоғары адамдарды қамтыған. Витте әртүрлі енгізу жолдарындағы реологиялық өзгерістерді бағалады. Сантос деменциясы жоқ егде адамдарда когнитивтік бағалауды, SPECT пен тұтқырлықты бірге қарастырды. Бұл гипотеза тарихы үшін маңызды, бірақ тұтқырлық төмендеуі клиникалық жақсарудың себебі екенін дәлелдемейді. Әртүрлі өнім, шағын үлгі және көп нәтижелер қорытындыны көшіруді шектейді. Толық EGb 761 фибриногенді немесе «плазманың беттік керілуін» әмбебап төмендетеді дегенді анықталған емдік механизм ретінде жазуға болмайды.

Лейкоциттер де микроциркуляцияға кедергі келтіруі мүмкін. Белсендірілу, эндотелиймен әрекеттесу және аз деформациялану тар бөліктерден өту кедергісін өсіреді. Кейбір жауаптарға PAF қатысатындықтан, антагонистер қабыну мен ишемияда зерттеледі. Бірақ осы жолдың бар болуы гинкгоны ішке қабылдау кез келген ауруда ми капиллярларын ашық ұстайтынын анықтамайды.

NO, простациклин және тамыр реттелуі

Эндотелийлік NO-синтаза, eNOS, L-аргининнен NO түзеді, қатар L-цитруллин пайда болады. Фосфорлану, соның ішінде Akt арқылы адам ферментінің Ser1177 қалдығына әсер ету белсенділікті реттейді; BH₄ кофакторы да маңызды. Каталитикалық үйлесу бұзылғанда фермент қалыпты NO синтезінің орнына супероксидті көбірек түзе алады. Бұл фермент мөлшерінің жай азаюымен бірдей емес. Супероксид NO-мен әрекеттесіп, пероксинитрит түзеді:

•NO + O₂•⁻ → ONOO⁻.

Классикалық тікелей өлшеулердің бірінде жылдамдық тұрақтысы k = (6,7 ± 0,9) × 10⁹ л·моль⁻¹·с⁻¹ болған. Бимолекулалық реакция үшін v = k·[NO]·[O₂•⁻]. Жақшалар реагент концентрациясын білдіреді; моль/л қолданылса, жылдамдық моль·л⁻¹·с⁻¹ болады. Бұл сан өлшеу жағдайындағы химиялық реакцияны сипаттайды, гинкго әсерінің коэффициенті немесе тамырдың қалпына келу жылдамдығы емес.

NO тегіс бұлшықетке диффузияланып, еритін гуанилатциклаза sGC-ны белсендіреді. Фермент GTP-ны цГМФ-қа айналдырады, ол PKG белсендірілуіне және кальций сигналы мен жиырылу аппаратының реттелуіне қатысады. Ca²⁺-ге сезімталдық азаюы және миозин фосфорлануының өзгеруі қабырғаның босаңсуына көмектеседі. Кальцийдің цитозольден шығарылуы және миозиннің жеңіл тізбектері фосфатазасы MLCP да қатысады; байланыстар жасуша мен сигнал жағдайына тәуелді. eNOS фосфорлануы қолжетімді NO міндетті түрде көбейетінін білдірмейді: түзілу, ыдырау және фермент күйі қатар маңызды.

Простациклин PGI₂ мен тромбоксан TXA₂-нің ортақ прекурсоры PGH₂ болғанымен, оларды әртүрлі соңғы ферменттер түзеді. Әдеттегі тамырлық және тромбоциттік ортада PGI₂ босаңсуға ықпал етіп, агрегацияны шектейді, ал TXA₂ қарама-қарсы әсер береді. PGI₂ жасушаға жай ену арқылы аденилатциклазаны белсендірмейді: Gs-пен байланысқан IP рецепторына байланысып, ATP-дан цАМФ түзілуін арттырады. TXA₂ сигналы TP рецепторы арқылы жүреді.

Бұл жолдар тамыр қабырғасының физиологиясын түсіндіреді. Олар EGb 761 адамда міндетті түрде COX-1-ді стимуляциялайды, простациклинсинтазаны көбейтеді немесе PGI₂/TXA₂ сандық қатынасын қалыпқа келтіреді дегенді дәлелдемейді. Мұндай қорытынды тиісті клиникалық жағдайда нақты метаболит пен функция өлшеулерін талап етеді. «Эутониялық вазодилатация» атауының өзі өлшенген нәтиже емес.

Ми, көз және ішкі құлақ

Ми перфузиясында автореттелу, нейроваскулярлық байланыс және қоректендіруші тамыр күйі маңызды. Шағын перфузиялық жұмыстар, соның ішінде пилоттық МРТ зерттеуі, ағым өзгерісін талқылауға көмектеседі, бірақ қанмен қамту шекаралық аймақтарында таңдамалы әсерді немесе барлық жағдайда тамырлық ұрлау синдромы болмайтынын анықтамайды. Перфузия бейнесі инсульттің алдын алуды, нейронның сақталуын немесе күнделікті дербестіктің артуын да дәлелдемейді.

Торқабық, хориоидея және көру жүйкесі әртүрлі тамырлардан қоректенеді және реттелуі де бөлек. Торқабық тамырларының шектеулі автономдық иннервациясын көздің барлық микроциркуляциясына жалпылауға болмайды. Көру өрісінің қысқа мерзімдік өзгерісі ганглиоздық жасушалардың өлімін баяулатуға тең емес. Бұл қалыпты қысымды глаукомада ерекше маңызды: тамыр компоненті туралы гипотеза стандартты офтальмологиялық емді қажетсіз етпейді.

Ішкі құлақтың тамырлық жолағы иондық ортаны және оң эндокохлеарлық потенциалды сақтайды. Оның бұзылуы естуге әсер етуі мүмкін, бірақ тиннитустың механизмдері көп, орталық есту өңдеуінің өзгерістері де қатысады. Құлақ шуылына немесе гинкгоға субъективті жауапқа қарап «кохлеарлық ишемия» диагнозын қоюға болмайды. Пульсациялы шу, естудің кенет төмендеуі және неврологиялық белгілер эмпирикалық экстракт курсын емес, жеке диагностикалық жолды қажет етеді.

Адамдардағы зерттеулер не көрсетті

Нәтижелер болжанған молекулалық нысана бойынша емес, клиникалық сұрақ бойынша салыстырылады. Диагнозы жоқ адамда деменцияның алдын алу, анықталған деменцияға симптомдық көмек, бастапқы тиннитусты емдеу және капиллярлық перфузияны өзгерту — төрт бөлек міндет. Оларды жалғыз «микроциркуляциялық әсер күші» шкаласына біріктіру дәлел шектерін жасырады.

Деменцияның алдын алу: GEM және GuidAge

GEM бастапқыда деменциясы болмаған 75 жастан асқан 3069 адамды қамтыды; кейбірінде жеңіл когнитивтік бұзылыс бар еді. Қатысушылар тәулігіне екі рет 120 мг экстракт немесе плацебо алды, бақылаудың медианасы 6,1 жыл болды. Деменция жиілігі төмендеген жоқ: HR 1,12; 95% сенімділік аралығы 0,94–1,33. Когнитивтік траекторияның қосымша талдауы да зерттелген көрсеткіштер нашарлауының баяулағанын таппады. Аралықта айырмашылық жоқ мәні бар; нәтиже профилактикалық пайданы қолдамайды, бірақ барлық биологиялық гипотезаны жалған деп те көрсетпейді.

Франциядағы GuidAge есте сақтау шағымы бар, 70 жастан асқан 2854 адамды зерттеді. Тәулігіне 240 мг қолданылып, бес жылдық бақылау жоспарланған. Негізгі нәтиже Альцгеймер ауруына өтудің сенімді азайғанын көрсетпеді: HR 0,84; 95% сенімділік аралығы 0,60–1,18. Ұзағырақ бақылауда не кіші топтарда талқыланған сигналдар басты нәтижені өзгертпейді. Әсіресе олар төрт жыл қабылдағаннан кейін басталатын алдын алу әсерін анықтамайды.

Мұндай талдауда көптік салыстыру, уақытпен өзгеретін тәуекел, қатысушылардың шығуы және кіші топ ережелері маңызды. Қабылдау ұзақтығы не ұстанымы рандомизациядан кейін анықталса, сол бойынша таңдау рандомизацияланған топтардың салыстырмалылығын бұзуы мүмкін. Алдын ала белгіленген кіші топ та, әсіресе негізгі нәтиже теріс болғанда, сақтықты талап етеді. «Нейропротекция үшін кемінде төрт жыл қажет» деген клиникалық қорытынды GuidAge-ден шықпайды.

Анықталған деменция және нейропсихиатриялық белгілер

Деменция анықталғанда сұрақ өзгереді: экстракт шектеулі мерзімде симптом мен күнделікті функцияны жақсарта ала ма? Плацебо-бақылаулы бір сынақта жеңіл немесе орташа деменциясы және нейропсихиатриялық белгілері бар 410 пациент 24 апта бойы тәулігіне 240 мг EGb 761 қабылдады. Когнитивтік және нейропсихиатриялық айырмашылықтар экстракт пайдасына болды. Нәтиже таңдалған популяцияға және нақты өнімге қатысты.

Жүйелі шолулар когнитивтік шкалалар, күнделікті әрекет және нейропсихиатриялық белгілер бойынша оң сигналдарды талқылайды. Бұл әр түр мен сатыда бірдей пайдаға уәде емес. Зерттеу әркелкілігі, шкала таңдауы, рандомизация сапасы және әсер мөлшері маңызды. Кейбір жұмыс пен шолудың өндірушімен байланысы дизайнға және тәуелсіз қайталауға назар аударуды қажет етеді, бірақ нәтижені автоматты түрде жарамсыз етпейді.

SKT ұпайының төмендеуі, ADAS-Cog өзгерісі және NPI симптомдарының азаюы әртүрлі өлшемдерді көрсетеді. ADL күнделікті әрекетті сипаттайды және пациент өміріне жақынырақ, бірақ айлар ішіндегі жақсару нейродегенерацияның тоқтағанын анықтамайды. Әртүрлі зерттеулерді салыстыру донепезилден кем емес тиімділікті де дәлелдемейді: алдын ала белгіленген кем түспеу шегі бар тікелей дизайн қажет. MCI деменция сынақтарының нәтижесін автоматты түрде иеленбейді.

Бастапқы тиннитус

1121 адам қатысқан ірі плацебо-бақылаулы сынақта LI 1370 экстракты тиннитус негізгі симптом болғанда пайда көрсете алмады. Бұл EGb 761 сынағы емес, бірақ кез келген гинкго құлақ шуылын емдейді дегенге қарсы дерек. EGb 761-дің кейбір жұмыстары тиннитусты басқа популяциядағы қосымша симптом ретінде бағалаған; оларды бастапқы созылмалы тиннитусқа тікелей көшіруге болмайды.

Шолулардың айырмашылығы зерттеу іріктеуі мен популяцияға байланысты. Олар «тамырлық тиннитус жауап береді, тамырлық емес түрі жауап бермейді» деген шекараны анықтамайды. Ол үшін тамырлық кіші түрдің нақты анықтамасы және кіші түр мен ем әсері арасындағы әрекеттесудің қайталанатын дәлелі қажет. Субъективті қарқын, есту табалдырығы және өмір сапасы жеке қарастырылады; тиісті өлшеусіз тамырлық жолақ ишемиясының жойылуын механизм деп жариялауға болмайды.

Рейно, шеткі артериялар және глаукома

Рейно ұстамасында суық не стресс әсерінен саусақтың түсі және температурасы өзгереді. Бастапқы феноменді екіншілік аурудан, соның ішінде жүйелік аурудан ажырату керек. Ұстама азаюы капилляр құрылымы қалпына келді немесе тін ишемиясының алдын алынды дегенге тең емес.

Шағын ерте сынақта ұстама жиілігі шамамен 56%, плацебода 27% азайған. Бірақ ол EGb 761 емес, Seredrin зерттеуі еді; ұзақтық, ауырлық немесе гемореология бойынша елеулі артықшылық анықталмады. Кейінгі EGb 761 сынағында 41 пациентте төмендеу шамамен 33% және 31% болды, маңызды айырмашылық болған жоқ. Бұл экстрактты ауыр Рейноның стандартты емі ретінде орнықтырмайды.

Шеткі артерия ауруындағы 62 қатысушы сынағы зерттелген жағдайда жүру уақытының сенімді жақсарғанын анықтамады. Тұтқырлық гипотезасы үзік ақсаңдаудағы клиникалық нәтижені алмастырмайды. Тамыр тәуекелін бақылау, жүру бағдарламасы және арнайы ем шешімі жеке бағаланады.

Қалыпты қысымды глаукоманың ерте шағын айқаспалы жұмысында қысқа курстан кейін көру өрісі өзгерген. Басқа рандомизацияланған айқаспалы сынақ көру өрісі мен контраст сезімталдығының маңызды жақсаруын таппады. Шағын үлгілер, қысқа мерзім және қайталама периметрияны үйрену қорытындыны шектейді. Бұл зерттеулер ганглиоздық жасуша сақталуын немесе глаукома үдеуінің баяулауын бекітпейді.

Когнитивтік шағымдар және тамырлық суррогаттар

Чжан мен Сюэ деменциясы жоқ 80 пациентте әдеттегі емге гинкго таблеткаларын қосуды зерттеп, MoCA және транскраниалдық допплер көрсеткіштерін бағалаған. Қолайлы өзгерістер туралы хабарлағанымен, препарат пен режим EGb 761-ге автоматты түрде теңестірілмейді. Допплер жылдамдығы тіннің көлемдік перфузиясы емес және тамыр диаметріне тәуелді. Жұмыс тамырлық когнитивтік бұзылысты әрі қарай зерттеуді қолдайды, есте сақтау шағымы бар баршаға гинкго тағайындауды емес.

Қауіпсіздік: сигнал, механизм және себептілік бөлек бағаланады

Гинкго қолданғанда бас ауруы, асқазан-ішек белгілері және жоғары сезімталдық реакциялары сипатталған. Олардың жиілігі өнімге, популяцияға және тіркеу тәсіліне тәуелді. Нақты деректерсіз барлық қолданушыға диспепсияның, бас ауруының немесе тері реакциясының бірдей пайызын телу дұрыс емес. Қоспа стандартына сай өнімнің өзі жеке көтере алмау себебінен тоқтатылуы мүмкін.

Өздігінен болған бассүйекішілік, көздік және операциядан кейінгі қан кету хабарлары маңызды қауіпсіздік сигналын қалыптастырды. Бірнеше қатар дәрі бар жеке жағдай EGb 761 себеп болғанын дәлелдемейді; өнім құрамы мен басқа факторлар жиі толық сипатталмаған. Қалыпты плазмалық гинкголид концентрациялары зертханалық IC₅₀-ден төмен болғандықтан, тәуекел мүмкін емес деу де қате. Науқасты бағалауда клиникалық сигнал мен ұсынылған механизмнің шектері қатар қарастырылады.

12 сау еріктідегі бақыланатын варфарин зерттеуінде қарастырылған фармакокинетикалық және фармакодинамикалық көрсеткіштер елеулі өзгермеген. Бұл міндетті потенциация туралы пікірге қарсы дерек, бірақ бір дозалы қысқа тәжірибе полипрагмазиясы бар егде пациенттің антикоагуляциясын қайталамайды. Өсімдік өнімін қолдану үшін тағайындалған антикоагулянтты өздігінен тоқтатуға болмайды.

Операция алдында гинкго қабылдауы хирургиялық және анестезиологиялық топқа хабарланады. Еуропа монографиясы сақтықты және тиісті өнімді операциядан 3–4 күн бұрын тоқтатуды ұсынады. Соңғы аралық нұсқаулыққа, процедураға және топ шешіміне тәуелді. «Кез келген пункцияға 7–14 күн қалғанда тромбоциттер қалпына келуі үшін тоқтату» әмбебап ережесі анықталмаған: гинкголидтер аспирин сияқты қайтымсыз тромбоцит тежегіштері емес.

Тиісті өнімдер жүктілікте қарсы көрсетілген; емізу кезінде дерек жеткіліксіз болғандықтан ұсынылмайды. Ересек режимдерін балаларға көшіруге болмайды. Эпилепсияда ұстама туындауы мүмкін деген ескерту маңызды. Бұлар экстракттың «антиоксиданттық күшін» емес, клиникалық шешім шектерін сипаттайды.

CYP және тасымалдаушылар: барлық экстракт бір зат емес

Генотипі анықталған еріктілердегі шағын жұмыста бір гинкго препараты CYP2C19-ға қатысты омепразол метаболизмі көрсеткіштерін өзгерткен. EGb 761-ді сынамалық субстраттармен зерттеген басқа жұмыста қолданылған режимдерде негізгі қарастырылған CYP изоферменттеріне клиникалық маңызды әсер болмаған. Құрам мен дизайн айырмасы бір зерттеуден барлық өнім міндетті түрде CYP2C19 индукциялайды деген қорытынды жасауға жол бермейді.

CYP3A4-тің in vitro тежелуі адамда сол шамада өзара әсер бар екенін де білдірмейді. Терапиялық аралығы тар дәріде нақты жұп бағаланады; омепразол нәтижесін тікелей дерексіз вориконазолға көшіру сенімсіз. Сегіз еріктідегі дигоксин жұмысы фармакокинетиканың маңызды өзгерісін таппады, бірақ бұл гинкгоның P-гликопротеинге кез келген әсерін жоққа шығармайды. Тасымалдаушы өзара әсерлер үшін басқа деректер, соның ішінде дабигатранмен ықтимал үйлесім туралы реттеуші ескерту де маңызды.

Мамандар білімді қалай қолдана алады

Тәжірибе мәселені анықтаудан басталады. Есте сақтаудың субъективті нашарлауы ұйқыға, депрессияға, дәрілерге, естудің бұзылуына немесе анықталған нейрокогнитивтік ауруға байланысты болуы мүмкін. Тиннитус пен бас айналу ми микроциркуляциясының бұзылғанын өздігінен дәлелдемейді. Сондықтан экстракт таңдауы клиникалық бағалаудан кейін жүреді, оны алмастырмайды.

Анықталған когнитивтік бұзылыста симптомдық емді қарастыратын дәрігер үш сұрақ қояды: науқас сынақ популяциясына сай ма, өнім зерттелген экстрактқа сай ма және қандай нәтиже пайдалы деп саналады? Нақты күнделікті қиындық немесе нейропсихиатриялық симптом сияқты өлшенетін мақсатты алдын ала белгілеу «миды жақсы қоректендіру» уәдесінен маңыздырақ. Расталған қосымша себептер мен стандартты көмек қатар жүргізіледі.

Көптеген EGb 761 сынақтары тәулігіне 240 мг қолданған; бұл тиісті құрғақ экстракттың Еуропа монографиясында да көрсетілген. Ол оқырманға тағайындау емес, зерттелген режим сипаттамасы. Монографиядағы ең аз сегіз апта және үш айда жақсару болмаса қайта бағалау кез келген қоспаға таралмайды. Шкаланың қысқа мерзімдік жауабы автоматты 6–12 айлық курсқа негіз емес; теріс алдын алу сынақтары деменциядан сақтану үшін жылдар бойы қолдануды ақтамайды.

Кейбір сынақта тәулігіне 120–160 мг болған, бірақ «астения мен вегетотамырлық дистонияда 120 мг, Рейно мен тамырлық тиннитуста 240 мг» деген әмбебап бөлу дәлелденбеген. «Вегетотамырлық дистония» симптом себебін немесе дәлелді көрсетілімді анықтамайды. Сағат 18:00-ден кейін қабылдауға жалпы ғылыми тыйым да жоқ: уақытты нұсқаулық, ем жоспары және жеке төзімділік анықтайды.

Клиникалық фармаколог механизм арқылы өзара әсердің ықтималдығын бағалай алады, бірақ зертханалық концентрацияны пациент экспозициясынан ажыратады. Тамақтану немесе спорт маманы өнім атауын, дозасын және қоспа комбинациясын нақтылап, қайталануды анықтап, дәрігерге бағыттай алады. Бұл материал спорт нәтижесін арттыруға, «қанды сұйылтуға» немесе тамыр ауруын өздігінен емдеуге экстракт тағайындауға негіз емес.

Нені және не үшін бақылау керек

Жауапты бағалау бастапқы сұраққа сай болуы тиіс. MoCA не MMSE құрылымды бағалауға қатысады, бірақ ұпайға үйрену, есту, тіл және бастапқы күй әсер етеді. Күнделікті функцияда пациент пен жақын адамның пікірі, нақты әрекеттер сипаттамасы және салыстырмалы қайта қарау маңызды. Тиннитуста симптом ауырлығы мен өмірге әсері, Рейнода ұстама күнделігі мен екіншілік ауру белгілері бағаланады. Кез келген өзгерісті өнімге автоматты телуге болмайды.

Жалпы қан талдауындағы тромбоцит саны оның қызметін өлшемейді; қалыпты протромбин уақыты мен белсендірілген ішінара тромбопластин уақыты бастапқы гемостаз бұзылуын жоққа шығармайды. Қоректендіруші артерия допплері мен тырнақ маңы капилляроскопиясы өз диагностикалық сұрақтарына жауап береді, гинкго әсерін бақылаудың әмбебап құралдары емес. Белгілі антикоагуляциялық контекстке арналған HAS-BLED өсімдік өніміне жеке рұқсат тесті бола алмайды.

Гипотеза мен нәтижені бөлгенде не қалады

EGb 761 — жақсы сипатталған фармакологиялық зерттеу нысаны; оның флавоноид гликозидтері, гинкголидтері және билобалидінің тәжірибелік қасиеттері әртүрлі. PAFR антагонизмі, NO сигналы, тотығу зақымы және митохондриялық функция ықтимал зерттеу бағыттарын береді. Олардың құндылығы әр схема жебесін клиникалық уәдеге айналдыруға тәуелді емес.

Тәжірибе үшін қорытынды нақтырақ: белгілі экстракт анықталған деменциясы бар кейбір науқаста симптомдық әсер көрсеткен, ал ірі профилактикалық сынақтар аурудың алдын алуды растамаған. Тиннитус, Рейно, глаукома және тамырлық суррогат нәтижелерінде маңызды шектер бар; гинкго әмбебап микроциркуляция құралы бола алмайды. Экстракттың сәйкестігі, диагноз, өлшенетін нәтиже және қазіргі еммен үйлесім маманға жалпы «нейропротектор» атауынан көбірек ақпарат береді.