Vitamina D, VDR y péptidos antimicrobianos: mecanismos y límites clínicos

La vitamina D participa en la regulación inmunitaria mediante metabolismo local y cambios de transcripción génica. En células mieloides humanas importa el eje «25(OH)D — CYP27B1 — calcitriol — VDR — CAMP». Ayuda a explicar por qué la disponibilidad del metabolito influye en algunas respuestas innatas. Su existencia no demuestra que una cápsula adicional prevenga infecciones en cualquier persona ni que elevar la concentración sanguínea a un intervalo elegido fortalezca la inmunidad.

Deben distinguirse los niveles de investigación. Expresión génica, cantidad de precursor proteico, producción de péptido maduro y enfermedad clínica son desenlaces distintos. Los datos celulares permiten establecer mecanismos; los ensayos aleatorizados comprueban una preparación, dosis y régimen determinados en una población definida. Estos resultados no siempre coinciden para la vitamina D, por lo que los ensayos negativos son esenciales para interpretar la evidencia.

Tres formas de vitamina D y dos circuitos espaciales

Colecalciferol, calcidiol y calcitriol no son intercambiables. En la piel, la conversión fotoquímica de 7-dehidrocolesterol produce previtamina D₃, que después se isomeriza a colecalciferol. La 25-hidroxilación hepática genera 25(OH)D₃, o calcidiol. Cheng y colaboradores investigaron un defecto genético de CYP2R1 y demostraron la función fisiológica de esta enzima como 25-hidroxilasa humana. La concentración de 25(OH)D suele emplearse para evaluar el estado de vitamina D, pero no mide directamente la transcripción de CAMP dentro de un macrófago.

CYP2R1 es un citocromo P450 microsomal de las membranas del retículo endoplásmico. CYP27B1, responsable de la posterior 1α-hidroxilación, pertenece al sistema mitocondrial. El principio de monooxigenación P450 incorpora un átomo de oxígeno al sustrato y reduce el otro a agua: sustrato + O₂ + NADPH + H⁺ → sustrato hidroxilado + H₂O + NADP⁺. El hemo une oxígeno y las proteínas de transferencia de electrones aportan equivalentes reductores. Los sistemas microsomal y mitocondrial tienen socios diferentes; en el circuito mitocondrial participan ferredoxina y ferredoxina reductasa. El calcio no convierte directamente la vitamina en hormona en esta reacción.

CYP27B1 renal genera calcitriol para regular por vía endocrina el metabolismo mineral. Las células inmunitarias pueden producirlo localmente a partir del 25(OH)D disponible. La acción dentro de la misma célula se denomina intracrina, y sobre células vecinas, paracrina. Liu y colaboradores relacionaron en 2006 el reconocimiento por receptores innatos con mayor expresión de VDR y de la enzima activadora de vitamina D en macrófagos humanos. La baja disponibilidad de sustrato limitó la respuesta estudiada. Es un vínculo mecanístico, no una relación universal entre frecuencia de infecciones y un análisis sanguíneo.

Disponibilidad de sustrato y retroalimentación

La mayoría de los metabolitos circulantes se unen a la proteína transportadora de vitamina D y a albúmina. Concentración sérica total, fracción libre y disponibilidad para una célula concreta son características distintas. La composición del medio influye en los resultados celulares, y comparar un experimento con personas exige considerar transporte, unión y metabolismo local. Una concentración total aislada no reconstruye la actividad del circuito enzimático de cada macrófago.

La regulación renal de CYP27B1 se relaciona con parathormona, FGF23 y estado mineral. En células inmunitarias importan señales inflamatorias y citocinas, sin que ello signifique independencia completa de toda limitación sistémica. CYP24A1 inicia vías de inactivación de metabolitos, incluida 24-hidroxilación, y ayuda a limitar la duración de la señal. Expresión enzimática, disponibilidad de sustrato y flujo real de metabolitos tampoco son equivalentes.

La síntesis local puede adquirir relevancia sistémica. En enfermedades granulomatosas, la producción extrarrenal de calcitriol puede contribuir a hipercalcemia. Por tanto, «la activación inmunitaria es segura porque es local» es incorrecto. El calcitriol como medicamento y el colecalciferol como precursor presentan riesgos farmacológicos diferentes y no deben sustituirse entre sí.

VDR es un receptor transcripcional, no una cinasa

VDR pertenece a los receptores nucleares. Su dominio de unión al ADN contiene estructuras de coordinación de zinc, mientras su dominio de unión al ligando reconoce calcitriol. La cristalografía de Rochel y colaboradores mostró la conformación activa del complejo con el ligando natural. El zinc sostiene la estructura de reconocimiento del ADN; no dona fosfato ni demuestra por sí mismo un beneficio del zinc adicional para este eje.

VDR interactúa con el receptor X de retinoides RXR y con regiones reguladoras de cromatina, incluidos elementos de respuesta a vitamina D. La unión del ligando modifica la superficie de interacción con correguladores. Coactivadores y complejos de remodelación facilitan el acceso de la maquinaria transcripcional a los genes. Las acetiltransferasas p300/CBP utilizan acetil-CoA como donante de grupos acetilo para modificar proteínas; es una reacción enzimática aparte, que no realiza VDR.

La respuesta depende de accesibilidad de cromatina, correguladores y estado celular. La unión del receptor al ADN no garantiza un mismo cambio de expresión en todos los genes. «El calcitriol activa toda la inmunidad antimicrobiana» pierde esta selectividad. Los polimorfismos de VDR pueden estudiarse como modificadores de respuesta, pero una asociación entre variante y enfermedad no establece una dosis individual ni sustituye un ensayo clínico.

CAMP y DEFB4 tienen regulación diferente

Gombart, Borregaard y Koeffler demostraron en 2005 que CAMP humano es una diana directa de VDR en las células estudiadas. Su elemento regulador se vincula con un elemento repetitivo adquirido durante la evolución de primates. No se observó inducción semejante en las células murinas investigadas. No puede trasladarse automáticamente la vía humana a un modelo convencional de ratón solo porque ambas especies tengan catelicidinas.

CAMP codifica el precursor hCAP18; LL-37 maduro aparece mediante procesamiento proteolítico. En el trabajo de Sørensen y colaboradores de 2001, la proteinasa-3, una serinproteasa, realizó ese procesamiento en material neutrofílico después de exocitosis; detectar el precursor dentro del fagolisosoma no se acompañó de corte detectable en las condiciones estudiadas. Más mRNA de CAMP no equivale a más LL-37 funcional en toda célula y compartimento. Importan el lugar de procesamiento, las proteasas disponibles y la degradación posterior del péptido.

Para DEFB4, asociado con β-defensina-2 humana, una explicación basada solo en VDR resulta insuficiente. Liu y colaboradores demostraron en 2009 que debían converger las vías IL-1β y VDR en la respuesta de monocitos humanos estudiada. La regulación por NF-κB ayudó a explicar la diferencia respecto a CAMP. Es cooperación entre señales inflamatorias y hormonales, no supresión universal de NF-κB por vitamina D. Los resultados pueden variar entre células, señales y estados de cromatina.

Péptidos, membranas y eliminación intracelular

LL-37 es un péptido catiónico con propiedades anfipáticas: distintas regiones interactúan con agua y medios lipídicos. Las interacciones electrostáticas con componentes de membrana ayudan a explicar efectos antimicrobianos, pero la actividad depende del medio, de la unión a proteínas y del estado de la membrana. Una mayor concentración no implica actividad beneficiosa proporcionalmente mayor: el péptido también interactúa con células del huésped. Su biología no se reduce a un «antibiótico natural» seguro.

Los estudios celulares también conectan la vía de vitamina D con autofagia y maduración de compartimentos intracelulares. La autofagia comprende formación de estructuras membranosas, captura de material y entrega para degradación lisosomal. Aumentar un marcador de autofagosomas no distingue flujo aumentado de eliminación posterior bloqueada; hacen falta datos sobre finalización del proceso. Estos mecanismos pueden sostener la defensa celular sin demostrar que una cápsula sustituya tratamiento antiinfeccioso.

La catelicidina también participa en interacciones inmunitarias con ácidos nucleicos; una respuesta excesiva o mal localizada puede mantener inflamación. La relación entre cromatina, proteínas neutrofílicas y autoantígenos se desarrolla en NETs, trombosis inmunitaria y riesgos autoinmunitarios. Este contexto muestra por qué reforzar un efector aislado no mide una supuesta «calidad de la inmunidad» general.

Prevención clínica: señal inicial positiva y limitaciones

El metaanálisis de datos individuales de Martineau y colaboradores de 2017 incluyó 10 933 participantes de 25 ensayos aleatorizados; el conjunto original abarcó edades desde el nacimiento hasta 95 años. Para al menos una infección respiratoria aguda, la razón de momios ajustada fue 0,88, IC del 95% 0,81–0,96. La señal fue mayor con regímenes diarios o semanales sin bolos adicionales y 25(OH)D inicial bajo. Diferentes dosis, duraciones y definiciones de infección impiden convertirlo en un régimen universal. Una razón de momios tampoco debe interpretarse como la misma reducción relativa de riesgo.

La actualización de Jolliffe y colaboradores de 2025 cambió la certeza. La comparación principal vitamina D–placebo comprendió 40 estudios y 61 589 participantes: OR 0,94, IC del 95% 0,88–1,00, p = 0,057. No se demostró protección global estadísticamente significativa; tampoco modificación del efecto por estado inicial, edad, frecuencia o tamaño de dosis. Se discutió asimetría del gráfico de embudo. Esto no demuestra ausencia de cualquier posible efecto en cada subgrupo, pero debilita las bases para prometer prevención general fiable.

CORONAVIT aleatorizó a 6200 residentes británicos desde 16 años a una oferta de análisis seguida de D₃ a 800 UI/día o 3200 UI/día si 25(OH)D era inferior a 75 nmol/L (1550 por grupo), o ninguna oferta (3100). El seguimiento duró seis meses y el ensayo fue abierto. El desenlace primario era al menos una infección respiratoria confirmada por prueba de muestra o por un médico. Ocurrió en 5,7% y 5,0% de los grupos de oferta frente a 4,6% del control: OR 1,26 (0,96–1,66) y 1,09 (0,82–1,46). No se demostró beneficio. Se evaluó una estrategia poblacional, no adherencia perfecta a cada dosis; la suplementación por iniciativa propia del control y las condiciones pandémicas limitan extrapolar el resultado.

Tuberculosis y COVID-19: el mecanismo no garantiza beneficio

En el ensayo doble ciego con placebo de Ganmaa, 8851 escolares de Mongolia con pruebas iniciales negativas de infección recibieron D₃ a 14 000 UI semanales o placebo tres años. El 95,6% tenía 25(OH)D inicial inferior a 20 ng/ml. El desenlace primario, QuantiFERON positivo al final, ocurrió en 147/4074 (3,6%) frente a 134/4043 (3,3%): RR ajustado 1,10, IC del 95% 0,87–1,38. Subió el metabolito sin mejorar prevención de infección. La prueba refleja adquisición de infección, no directamente función VDR o del péptido maduro; la tuberculosis clínica fue un desenlace distinto y menos frecuente.

Vitamin D for COVID-19 Trial, publicado en 2026, incluyó 1747 adultos con infección recién diagnosticada y 277 contactos convivientes en Estados Unidos y Mongolia. El diseño aleatorizado doble ciego asignó D₃ a 9600 UI/día dos días y después 3200 UI/día cuatro semanas, o placebo. El desenlace primario entre infectados fue al menos una consulta sanitaria, incluida hospitalización, o muerte en cuatro semanas. La incidencia fue 0,28 frente a 0,29, OR 0,97, IC del 95% 0,75–1,24. No se demostró ventaja. Una señal incierta de síntomas prolongados en análisis por protocolo no establece efecto, y la mayoría era relativamente joven; no se demuestra tratamiento de todas las formas graves.

Estas dosis describen estudios, no recomendaciones para aplicación por cuenta propia. Muestran que aumentar 25(OH)D, incluso desde niveles bajos, no garantiza menor riesgo infeccioso. La biología de laboratorio y la prevención clínica necesitan evaluación separada.

Análisis, seguridad y finalidad de corregir déficit

25(OH)D y 1,25(OH)₂D responden a preguntas diferentes. El metabolito activo está regulado y puede no reflejar reservas; un valor normal no excluye baja disponibilidad de precursor. Para 25(OH)D, 1 ng/ml equivale a 2,5 nmol/L. La conversión numérica no define un umbral inmunitario universal. La guía de prevención de enfermedades de Endocrine Society de 2024 no estableció concentración objetivo óptima para este fin ni respaldó cribado rutinario de la población general sana; considera grupos específicos y no sustituye el manejo de indicaciones establecidas.

Corregir déficit demostrado y prevenir trastornos del metabolismo mineral conservan su finalidad clínica aunque la prevención infecciosa no esté confirmada. Las decisiones dependen de edad, enfermedades, medicamentos e indicaciones; no deben justificarse dosis altas por querer «activar CAMP». El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia y complicaciones renales; las enfermedades granulomatosas requieren atención especial a la activación extrarrenal.

VDR y los péptidos antimicrobianos explican una parte importante de la inmunobiología humana. La conclusión clínica justificada es más limitada: la disponibilidad de sustrato importa para algunos mecanismos, pero no se deducen protección universal, un único nivel objetivo ni sustitución de tratamiento.