HOMA-IR, TyG y QUICKI: interpretar la resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es una reducción de una respuesta concreta de un tejido a la hormona. No equivale a un único número ni exige hiperglucemia: las células β pueden compensarla aumentando la secreción. Cuando esa compensación falla, la glucosa sube aunque la insulina deje de ser elevada. Un mismo HOMA-IR puede corresponder a combinaciones distintas de secreción, eliminación y acción de la insulina.

HOMA-IR, QUICKI y TyG son estimadores indirectos útiles en investigación y para determinadas preguntas clínicas. No miden directamente la fosforilación del receptor, la captación muscular ni la grasa hepática. Se necesitan las mediciones originales, sus unidades, las condiciones de extracción, el modelo y la población de validación. Un diagnóstico basado solo en el índice omite estas condiciones.

Del receptor al metabolismo de la glucosa

INSR forma un complejo α₂β₂. Las subunidades α extracelulares participan en la unión de insulina; las β contienen la región transmembrana y el dominio tirosina cinasa. INSR-A e INSR-B difieren por la inclusión del exón 11. La unión hormonal favorece cambios conformacionales y autofosforilación, incluidas las tirosinas del bucle de activación. La numeración depende de la isoforma y la secuencia: Tyr960 y Tyr972 pueden designar posiciones correspondientes de variantes distintas, no dos interruptores independientes.

IRS-1 e IRS-2 se asocian al receptor mediante dominios de reconocimiento de fosfotirosina. Sus motivos YXXM fosforilados reclutan p85 de PI3K; p110 convierte PI(4,5)P₂ en PI(3,4,5)P₃. Este lípido reúne PDK1 y AKT en la membrana. AKT2 tiene especial importancia metabólica: sus posiciones de activación son Thr309 y Ser474, mientras que Thr308 y Ser473 corresponden a AKT1. PDK1 y mTORC2 intervienen en los respectivos pasos; no se deben intercambiar los números entre isoformas (estudio del reportero de AKT, 2017).

En músculo y tejido adiposo, AKT regula TBC1D4/AS160, una proteína GAP de Rab. Su fosforilación y unión a 14-3-3 favorecen la regulación de Rab y el transporte de vesículas con GLUT4, codificado por SLC2A4, hacia la superficie. VAMP2, syntaxin-4 y SNAP23 forman parte de la maquinaria SNARE de fusión. Este sistema coordinado no se explica por un solo residuo de AS160. En músculo, la inhibición de GSK3β, incluida su fosforilación en Ser9, favorece la glucógeno sintasa y el almacenamiento de glucógeno.

En el hígado, la insulina reduce la producción de glucosa por mecanismos directos e indirectos. AKT–FOXO1 afecta a PEPCK y glucosa-6-fosfatasa; SREBP-1c y mTORC1 participan en lipogénesis, con ACC, FASN y SCD1. La producción de glucosa insuficientemente suprimida junto a lipogénesis conservada se describe como resistencia hepática selectiva. Es un modelo útil, no una división binaria universal de todas las señales hepáticas.

En adipocitos, PDE3B reduce cAMP y PKA y modifica la regulación de perilipina-1, HSL y ABHD5–ATGL, limitando la lipólisis. Una supresión insuficiente aumenta el flujo de ácidos grasos. Los depósitos viscerales pueden aumentar la exposición portal hepática, pero no todo el tejido adiposo drena a la vena porta. La contribución muscular a la eliminación de glucosa durante un clamp depende de la dosis y el protocolo; los porcentajes fijos no describen a todas las personas.

Por qué se deteriora la señal

JNK, IKKβ y mTORC1–S6K1 conectan inflamación, nutrientes y retroalimentación sobre IRS. La fosforilación de serina no siempre inhibe: importan el residuo, el tiempo, el tejido y la especie. Afirmar que los ácidos grasos libres simplemente se unen directamente a TLR4 exagera el mecanismo; intervienen el entorno lipídico, las células inmunitarias y otros estímulos.

PTP1B está asociada al retículo endoplasmático y orienta su dominio catalítico al citosol para desfosforilar proteínas. PTEN transforma PIP₃ en PI(4,5)P₂. SHIP2 produce PI(3,4)P₂, también activo en señalización; no equivale a apagar todos los fosfoinosítidos.

Importan la especie lipídica y su localización, además de la cantidad total de grasa. El sn-1,2-diacilglicerol de membrana puede activar PKCε en hígado y PKCθ en músculo. En modelos experimentales se describen INSR Thr1160 asociado a PKCε e IRS-1 Ser1101 asociado a PKCθ. TyG no identifica estos residuos. Las ceramidas, cuya síntesis incluye serina palmitoiltransferasa, pueden limitar AKT mediante PP2A y PKC atípicas; el efecto depende de la especie molecular y del contexto celular.

Un IMC normal no excluye grasa ectópica. El artículo sobre el fenotipo TOFI y la distribución de grasa explica las diferencias entre cintura, masa corporal y depósitos orgánicos. TyG y TyG-BMI no sustituyen las técnicas de imagen.

Métodos de referencia: clamp y modelo mínimo

En el clamp hiperinsulinémico euglucémico se fija una infusión de insulina y se ajusta la glucosa para mantener una concentración objetivo. En estado estable, la necesidad de glucosa refleja la acción de insulina bajo esas condiciones. El método de DeFronzo y colaboradores (1979) es una referencia importante; dosis y duración distintas evalúan regímenes fisiológicos diferentes.

Si GIR y la producción endógena de glucosa EGP se expresan en mg/min, el balance aproximado con un compartimento estable es:

$$M=\frac{\mathrm{GIR}+\mathrm{EGP}}{W}.$$

GIR es la tasa de infusión intravenosa de glucosa. El balance simplificado supone un compartimento estable y ausencia de pérdidas urinarias importantes; EGP es producción endógena residual, no necesariamente cero.

W es el peso corporal o la masa libre de grasa, según se declare; M queda en mg·kg⁻¹·min⁻¹. Si GIR ya está normalizada, no se divide otra vez. La falta de estabilidad, la glucosuria o los cambios del compartimento requieren correcciones. Sin trazador, EGP residual es desconocida, no necesariamente cero. Etapas de insulina baja y alta, con 6,6-²H₂-glucosa por ejemplo, ayudan a separar supresión de producción y utilización periférica.

M/I relaciona la utilización con la insulina alcanzada, especificando meseta o incremento basal y escala. Es una medida de acción, no de aclaramiento metabólico de insulina. Los umbrales M no se transfieren entre normalización por peso y por masa libre de grasa ni entre dosis. Se requieren personal, monitorización y control de hipoglucemia; costes y disponibilidad dependen del centro.

El modelo mínimo del test intravenoso representa la acción remota de insulina X:

$$\begin{aligned} \frac{dG}{dt}&=-(p_1+X)G+p_1G_b,\\ \frac{dX}{dt}&=-p_2X+p_3(I-I_b),\\ S_I&=p_3/p_2,\qquad S_G=p_1. \end{aligned}$$

El tiempo se mide en minutos; G puede expresarse en mg/dL e I en μU/mL. p₁ y p₂ tienen unidades min⁻¹, p₃ min⁻² por unidad de concentración de insulina, y S_I min⁻¹ por unidad de concentración. p₁ representa eficacia de glucosa, p₂ desaparición de acción remota y p₃ entrada de esa acción cuando insulina supera el nivel basal.

G e I son concentraciones variables; G_b e I_b son basales. X tiene unidades de tasa, no es insulina medida. S_I estima sensibilidad y S_G eficacia de glucosa con insulina basal. AIRg describe la respuesta secretora temprana. DI = S_I × AIRg estima compensación si se justifica la relación hiperbólica entre secreción y sensibilidad. El muestreo y la insulina adicional varían entre protocolos; no existe una única secuencia obligatoria de muestras (Bergman y colaboradores, 1979).

La figura compara condiciones de medición. El panel del clamp muestra la infusión ajustable de glucosa; la infusión paralela controlada de insulina, también necesaria, no se representa por separado. Los tubos adicionales no constituyen instrucciones de conexión. Las curvas de la PTOG son cualitativas, sin escala cuantitativa ni datos de pacientes.

HOMA y la retroalimentación basal

HOMA representa la interacción de secreción β y acción de insulina en ayunas. La producción endógena, sobre todo hepática con contribución renal, es relevante; aun así, HOMA no es una prueba exclusivamente hepática ni separa órganos. Matthews y colaboradores (1985) emplearon un modelo informático no lineal. La ecuación conocida de HOMA1 es una aproximación del modelo original.

$$\begin{aligned} \mathrm{HOMA1\!\!\!-IR}&=\frac{G_{\mathrm{mmol/L}}I_{\mathrm{\mu U/mL}}}{22.5},\\ \mathrm{HOMA1\!\!\!-IR}&\approx\frac{G_{\mathrm{mg/dL}}I_{\mathrm{\mu U/mL}}}{405}. \end{aligned}$$

G es glucosa e I insulina de extracciones comparables en ayunas. μU/mL y mUI/L tienen el mismo valor numérico para insulina; convertir a pmol/L exige la convención del método. Para glucosa, mmol/L × 18.018 ≈ mg/dL. El denominador tradicional 405 utiliza 22.5 × 18 redondeado. Con G = 5.0 mmol/L e I = 10 μU/mL, HOMA1-IR = 2.22: ejemplo aritmético, no umbral diagnóstico.

La aproximación de función β es:

$$\mathrm{HOMA1\!\!\!-\%B}=\frac{20I}{G_{\mathrm{mmol/L}}-3.5}.$$

No mide masa β ni reserva secretora completa. Con G ≤ 3.5 el denominador hace inapropiada la ecuación. Un %B alto puede representar compensación; depende de la secreción necesaria para la sensibilidad existente.

HOMA2 es un modelo informático actualizado con no linealidades. Se calcula mediante el programa oficial, eligiendo el tipo correcto de insulina o C-péptido y respetando el rango de entradas. No se obtiene con la ecuación HOMA1. HOMA2-%S = 100/HOMA2-IR. El C-péptido informa sobre secreción endógena, pero su eliminación renal limita la interpretación. Los umbrales de HOMA1 y HOMA2 no son intercambiables (Wallace y colaboradores, 2004; Oxford HOMA2).

Pulsatilidad, extracción, aclaramiento, reacción cruzada con proinsulina y diferencias de inmunoensayo afectan al resultado. La precisión histórica de una validación no define el error de todas las plataformas actuales. Condiciones y método comparables ayudan al seguimiento sin convertir el índice en medición directa.

QUICKI: otra escala de las mismas mediciones

QUICKI utiliza logaritmos decimales de insulina en μU/mL y glucosa en mg/dL:

$$\mathrm{QUICKI}=\frac{1}{\log_{10} I+\log_{10} G_{\mathrm{mg/dL}}}.$$

Ambas entradas deben ser positivas; las unidades fijan la referencia numérica del logaritmo. Hay que convertir glucosa en mmol/L antes de usarla. En el dominio habitual de denominador positivo, QUICKI mayor significa mayor sensibilidad. Para HOMA1 calculado mediante 405:

$$\mathrm{QUICKI}=\frac{1}{\log_{10}(\mathrm{HOMA1\!\!\!-IR})+\log_{10}(405)}.$$

QUICKI no incorpora información analítica independiente. En la misma muestra ordena a los participantes en sentido opuesto a HOMA1 y produce la misma ROC-AUC al orientar correctamente la clasificación. La correlación de Pearson con un clamp puede cambiar por la transformación de escala; el logaritmo no elimina sesgos del inmunoensayo.

Katz y colaboradores (2000) comunicaron r = 0.78 frente al clamp en el grupo inicial de 56 personas. Es una validación concreta, no superioridad universal sobre HOMA. Cifras como 0.339 o 0.382 requieren población, referencia y ensayo; no son fronteras generales de salud.

Las flechas indican interpretación, no causalidad: HOMA-IR mayor corresponde a más resistencia y QUICKI mayor a más sensibilidad dentro del dominio aplicable. Los iconos moleculares son ilustrativos; el texto define fórmulas y unidades.

TyG: comprobar primero los paréntesis

TyG combina triglicéridos y glucosa en ayunas sin necesitar insulina. En la literatura aparecen dos escalas:

$$\begin{aligned} \mathrm{TyG}_A&=\ln\!\left(\frac{TG_{\mathrm{mg/dL}}G_{\mathrm{mg/dL}}}{2}\right),\\ \mathrm{TyG}_B&=\frac{\ln(TG_{\mathrm{mg/dL}}G_{\mathrm{mg/dL}})}{2},\\ \mathrm{TyG}_A&=2\mathrm{TyG}_B-\ln 2. \end{aligned}$$

ln es el logaritmo natural. TG = 100 mg/dL y G = 90 mg/dL dan TyG_A = 8.412 y TyG_B = 4.552. El valor histórico 4.68 de B corresponde matemáticamente a unos 8.667 de A. Es una conversión, no un umbral universal. Si ambas mediciones están en mmol/L:

$$\mathrm{TyG}_A=\ln\!\left(\frac{(88.57TG_{\mathrm{mmol/L}})(18.018G_{\mathrm{mmol/L}})}{2}\right).$$

El factor combinado dentro del logaritmo es aproximadamente 797.93. Se deben revisar la fórmula y el rango efectivamente publicado. La notación ambigua «Ln[...] /2» no autoriza mezclar puntos de corte cercanos a 4.5 y 8.5.

TyG refleja alteraciones conjuntas de lípidos y glucosa, pero no mide DAG, ceramidas, esteatosis ni acción de insulina directamente. TG cambia con comidas recientes, alcohol, genética de lipoproteinlipasa, enfermedades y medicamentos. Fibratos pueden modificar TG, y tratamientos hipoglucemiantes G, sin cambios proporcionales en todos los tejidos. Los análisis enzimáticos accesibles también tienen error: la glucólisis que continúa durante un procesamiento tardío reduce la glucosa medida.

TyG-BMI y otras combinaciones antropométricas

$$\begin{aligned} \mathrm{TyG\!\!\!-BMI}&=\mathrm{TyG}\times\mathrm{BMI},\\ \mathrm{TyG\!\!\!-WC}&=\mathrm{TyG}\times WC,\\ \mathrm{TyG\!\!\!-WHtR}&=\mathrm{TyG}\times(WC/H). \end{aligned}$$

BMI corresponde al IMC en kg/m², WC suele ser cintura en centímetros y H es estatura. Para WHtR, WC y H deben compartir unidades; también debe declararse la escala TyG. Los productos tienen distribuciones y umbrales propios. IMC no mide porcentaje de grasa y cintura no equivale a volumen visceral. LAP y VAI son fórmulas diferentes. Añadir antropometría puede mejorar predicción en una población sin demostrar una medición universalmente superior de resistencia.

PTOG e índice de Matsuda

Masafumi Matsuda y Ralph DeFronzo (1999) combinaron valores basales y medios del test oral:

$$\mathrm{ISI}_{\mathrm{Matsuda}}=\frac{10000}{\sqrt{G_0I_0\overline{G}\,\overline{I}}}.$$

G se expresa en mg/dL e I en μU/mL. Las medias se calculan con las muestras del protocolo, frecuentemente a 0, 30, 60, 90 y 120 minutos; no se sustituye una media directamente por el área bajo la curva. Los formatos abreviados necesitan validación. Un valor mayor suele reflejar mayor sensibilidad. La publicación obtuvo r = 0.73 con el clamp, no equivalencia numérica.

Absorción, incretinas, secreción, aclaramiento, producción y utilización de glucosa actúan simultáneamente. Matsuda representa esa fisiología mixta y no separa hígado y músculo como un clamp de varias etapas con trazador. Gutt 0,120, Cederholm y Stumvoll emplean supuestos y muestras diferentes; su utilidad depende del diseño.

Los índices basales tampoco describen todas las excursiones posprandiales. El artículo sobre variabilidad glucémica y CGM distingue promedio, medición en ayunas y perfil temporal. CGM tampoco mide directamente sensibilidad a la insulina.

Interpretar validación, AUC y puntos de corte

ROC representa sensibilidad frente a 1 − especificidad. AUC cuantifica discriminación, no calibración de probabilidades, concordancia con un clamp ni causalidad. El valor predictivo positivo depende de la prevalencia. Usar HOMA como referencia compara dos sustitutos, no acción tisular directa. Glucosa y TG ya forman parte de los criterios de síndrome metabólico: compartir entradas contribuye a una aparente buena discriminación, igual que cintura o IMC en modelos compuestos.

Edad, sexo, pubertad, composición corporal, ascendencia, tratamiento y plataforma alteran distribuciones. Tablas de «normalidad étnica» sin muestras validadas identificables dan falsa precisión. No se pueden ordenar correlaciones de estudios distintos como una competición justa entre índices.

Asociación con enfermedad no significa diagnóstico

Los índices se investigan en síndrome metabólico, MASLD, riesgo cardiovascular, rigidez arterial, calcificación coronaria y desenlaces renales o microvasculares. Cada pregunta requiere diseño, ajustes y validación propios. La asociación de TyG con velocidad de onda de pulso braquial-tobillo, como en Won y colaboradores (2018), no significa que se midiera velocidad carótido-femoral ni prueba que reducir TyG evite eventos cardiovasculares mayores. No diagnostica esteatosis, MASH o fibrosis ni prescribe automáticamente elastografía.

En el síndrome de ovario poliquístico (SOP) puede existir resistencia con IMC normal; la prevalencia depende de criterios y muestras, no de un porcentaje universal para mujeres delgadas. La guía internacional de 2023 señala la limitada utilidad clínica de los análisis rutinarios de insulina. La PTOG para estado glucémico tiene otra finalidad; recomendarla no equivale a solicitar Matsuda con insulina en múltiples puntos a todas las pacientes.

Cuándo el número resulta especialmente engañoso

G = 13.5 mmol/L e I = 3 μU/mL producen HOMA1-IR = 1.8. La aritmética no excluye una alteración grave: puede haber insuficiencia secretora y faltar equilibrio basal. Esa pareja no establece por sí sola resistencia periférica intensa ni certifica salud.

La enfermedad renal crónica modifica el aclaramiento de insulina y C-péptido; también puede coexistir resistencia verdadera. No hay un límite eGFR universal por debajo del cual todo HOMA elevado sea artefacto. Insulina inyectada, distinta detección de análogos y anticuerpos dificultan la interpretación. El síndrome autoinmune de insulina es una entidad específica, no una explicación automática de toda insulina alta.

Hemólisis, manejo de muestra e interferencias del inmunoensayo afectan mediciones. La biotina interfiere con algunos diseños; dirección, magnitud y pausa apropiada dependen de método y dosis. No se justifica una retirada universal de media hora ni un porcentaje fijo de error. Si el resultado contradice la situación clínica, el laboratorio puede investigar interferencias.

Primero se define la pregunta: diagnóstico de disglicemia, riesgo cardiovascular, hígado o investigación de acción insulínica. Glucosa, HbA1c, PTOG cuando indicada, lípidos, presión y antropometría responden a cuestiones diferentes. Un índice bajo no anula glucemia patológica; uno alto no indica por sí solo suplementos.

Alimentación, horarios y ejercicio

Una alimentación mediterránea, fibra suficiente y cambios apropiados del balance energético pueden favorecer salud metabólica. La fibra viscosa afecta absorción; la fermentable modifica metabolitos microbianos y señales FFAR2/FFAR3–GLP-1. No demuestran eliminación directa de DAG en cada paciente. PREDIMED estudió desenlaces cardiovasculares, no una curación definida por TyG; la republicación de 2018 abordó desviaciones identificadas de la aleatorización.

Sutton y colaboradores (2018) estudiaron una ventana temprana de seis horas con cena antes de las 15:00 en un pequeño ensayo cruzado de hombres con prediabetes, cinco semanas por horario. No establece una reducción idéntica de HOMA del 25–35% para todos ni una ventana obligatoria 08:00–16:00. El horario debe considerar medicación, tolerancia y suficiencia nutricional.

La contracción muscular estimula transporte de glucosa fuera de la señal habitual de insulina mediante AMPK, Rac1 y TBC1D1/TBC1D4. El entrenamiento modifica capilarización, función mitocondrial y composición corporal. Ejercicio aeróbico y fuerza aportan adaptaciones complementarias; una zona 2 universal con una sola concentración de lactato no es estándar para todas las personas.

Suplementos: el mecanismo no demuestra eficacia clínica

Berberina y dihidroberberina se investigan como agentes metabólicos. Experimentos celulares y animales exploran complejo I, estrés energético, AMPK–ACC–CPT1 y regulación de lipoproteínas mediante LDLR y PCSK9. No garantizan supresión completa de TG, igual eficacia humana ni ausencia de efectos adversos. Estudios farmacocinéticos pequeños de dihidroberberina demuestran exposición, no desenlaces clínicos prolongados; más biodisponibilidad no define la dosis terapéutica.

Mioinositol, D-quiroinositol e inositolfosfoglicanos participan en vías investigadas de acción insulínica. Modelos tisulares de epimerasa y peculiaridades ováricas del SOP no justifican una proporción 40:1 para todo el mundo. La guía de 2023 no recomienda tipos, dosis o combinaciones concretas por falta de evidencia sólida.

El modelo de cromodulina propuesto para cromo no es un mecanismo obligatorio demostrado de amplificación del receptor en todos. El ácido α-lipoico unido a enzimas como cofactor difiere de un suplemento oral; forma R y racemato necesitan estudios propios, no asumir que S cancela la mitad del beneficio. Mejoría de neuropatía no prueba normalización de sensibilidad. Magnesio participa en reacciones dependientes de Mg-ATP; corregir déficit difiere de recetar un quelato a todos. Importan población, desenlaces, tolerabilidad e interacciones, más allá del descenso del índice.

Uso responsable

Conserve G, I y TG originales, unidades, fecha y condiciones de ayuno. Indique HOMA1 o HOMA2 y los paréntesis exactos de TyG. Use una validación apropiada y métodos comparables en seguimiento. Considere secreción y aclaramiento junto a sensibilidad y los cambios del índice junto a glucemia, lípidos y desenlaces relevantes.

Este artículo es un análisis editorial de estudios primarios, definiciones matemáticas y limitaciones metodológicas. No es una revisión sistemática, una validación clínica independiente ni un protocolo universal de diagnóstico y tratamiento.