# Bromelain va papain: ichakdagi proteoliz va tizimli ta’sir chegaralari

- Canonical: https://nutrifit.health/uz/knowledge/digestive-proteases-bromelain-papain-systemic-kinetics
- Language: uz
- Published: 2026-10-09T04:10:12.054Z
- Updated: 2026-10-09T04:52:16.823Z
- Author: NutriFit tahririyati

> O‘simlik C1-proteazalarining katalitik sikli, ovqat oqsillarining parchalanishi, bromelainning iz miqdordagi so‘rilishi va hujayra mexanizmlari, qisqa sinovlar hamda isbotlanmagan tizimli trombolizis o‘rtasidagi farq.

Bromelain va papain oqsillarni chindan ham parchalaydi. Qiyinroq savol shuki: ichilgandan so‘ng fermentning qanchasi ichak bo‘shlig‘ida faolligini saqlaydi, qanchasi o‘zgarmagan holda qonga o‘tadi va bu ulush yallig‘lanishga qarshi yoki fibrinolitik ta’sir uchun yetarlimi? Laboratoriyadagi kazein sinovi va plazmadagi oqsil konsentratsiyasi egri chizig‘i zanjirning turli bo‘g‘inlarini o‘lchaydi. Ularni chalkashtirish glyutenni “zararsizlantirish”dan tortib tabletka bilan trombni eritishgacha bo‘lgan bo‘rttirilgan va’dalarni yuzaga keltirdi.

## Usul va cheklovlar

Bu berilgan bibliografiyadagi 28 ta tegishli manbaning narrativ tahlili, tizimli sharh emas. 2026-yil 9-oktabrda muhim miqdoriy va bibliografik tafovutlarni bartaraf etish uchun Castell, Bradbrook, Metzig, Akhtar, Majid, Hale, Engwerda, Walker, Braun, Baur, Brehler va Massonning birlamchi ishlari bevosita tekshirildi. Qolgan tadqiqotlar e’lon qilingan dizayni doirasida ko‘rib chiqildi. To‘liq qamrovli qidiruv, tarafkashlik xavfini rasmiy baholash, GRADE darajalash yoki tashqi taqriz o‘tkazilmadi. Tozalangan ferment, tijoriy aralashmalar, model tizimlari, hayvonlar va odamlar alohida ko‘riladi: “bromelain” nomining bir xil bo‘lishi bu materiallarni o‘zaro almashtiriladigan qilmaydi.

## Avval fermentni va o‘lchanayotgan faollikni aniqlash

Bromelain — *Ananas comosus*ning proteolitik fraksiyalari uchun umumiy nom, kimyoviy jihatdan bir xil yagona molekula emas. Poya bromelaini (EC 3.4.22.32) va meva bromelaini (EC 3.4.22.33) tarkibi, zaryadi, glikozillanishi va substratga xosligi bilan farq qiladi. Poyada ananain va boshqa proteazalar ham bor; ekstraksiya natijasida proteolitik bo‘lmagan oqsillar va kichik molekulyar komponentlar ham qoladi. Shu bois tijoriy “500 mg bromelain” 500 mg tozalangan, faol poya endopeptidazasiga teng emas. Papain (EC 3.4.22.2) — C1 oilasi, CA klanining aniq vakili bo‘lib, pishmagan *Carica papaya* mevasi lateksidan olinadi. Xom lateksda ximopapain, karikain va glitsil endopeptidaza ham bor; ular xomashyo va tozalashga qarab farqlanadi. Ximonukleoliz uchun ximopapainni tarixan inʼeksiya qilish og‘iz orqali qabul qilingan papain xavfsizligini belgilamaydi.

Ferment uchun manba, faol molekulalar ulushi va sinov sharoiti muhim. Massaviy $m$ dozani (mg), umumiy $A$ faollikni (sinov birliklari), solishtirma faollik $A/m$ni va ma’lum muhitda ma’lum vaqtdan keyin qolgan faollikni ajratish kerak. GDU jelatin gidrolizini, MCU sut ivishini baholaydi; substrat va yakuniy mezonlari turlicha. Ishlab chiqaruvchi usuli va partiya standarti bo‘lmasa GDUni MCUga bitta koeffitsiyent bilan yoki klinik “kuch”ga universal aylantirib bo‘lmaydi. FCC, FIP va USP birliklari ham aniq analitik protseduralarga tegishli. Tadqiqotlarni solishtirish uchun mahsulot tarkibi, yaroqlilik muddati oxirigacha doza faolligi, qoplamasi va qabul qilish rejimi kerak.

| Fraksiya yoki ferment | Manba | Nom nimani anglatishi mumkin | Nom nimani bildirmaydi |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| Poya bromelaini | Ananas poyasi | Sistein endopeptidazasi, odatda asosiy tijoriy manba | Tozaligi, partiya faolligi, ananain ulushi |
| Meva bromelaini | Ananas mevasi va sharbati | Qarindosh, ammo alohida proteolitik fraksiya | Poya preparati bilan farmakokinetik tenglik |
| Papain | Pishmagan papayya lateksi | Namunaviy papaynga o‘xshash C1 proteaza | Xom lateks tarkibi yoki ichilgandan keyingi tizimli ta’sir |
| Karikain, ximopapain | Papayya lateksi | O‘ziga xosligi bor alohida fermentlar | Natijalar tozalangan papaynga tegishli ekanini |

Drenth va Kamphuisning kristallografik ishlari papaynda katalitik tirqishi va oqsil bukilishini barqaror qiluvchi disulfid bog‘lari tarmog‘i bor ikki domenni aniqladi. C1 peptidazalar uchun faol markazda saqlangan Cys va His xos; Cys25–His159, shuningdek Gln19 va Asn175 raqamlari asosan papaynga tegishli. Ketma-ketlikni tekislamasdan qoldiq raqamlari va aniq disulfid ko‘priklarini bromelainning barcha fraksiyalariga ko‘chirmaslik kerak. Taxminan 20–30 kDa molekulyar massa bu oqsillar ayrim laboratoriya membranalari teshiklaridan o‘tishini tushuntiradi, ammo farmakologik dozada sog‘lom ichak epiteliyidan o‘tishini o‘zi isbotlamaydi.

### Cys–His peptid bog‘ini qanday uzadi

Faol shaklda Cys va His nukleofil tiolat–imidazoliya juftini hosil qiladi. Substrat uziladigan bog‘ning karbonili Cys oltingugurtiga qarab joylashadi; yaqin guruhlar tetraedrik oraliq holatda kislorodning manfiy zaryadini barqarorlashtiradi. Sikl bir bosqichli “oqsil eritish” emas, atsillanish va deatsillanish bosqichlaridan iborat:

$$E\!–\!S^-+R_1CO\!–\!NHR_2\;\longrightarrow\;[E\!–\!S\!–\!C(O^-)R_1]\;\longrightarrow\;E\!–\!S\!–\!COR_1+H_2NR_2,$$

$$E\!–\!S\!–\!COR_1+H_2O\;\longrightarrow\;E\!–\!SH+R_1COOH.$$

Avval His proton ko‘chishi va amin mahsulot ajralishida qatnashadi, keyin tioefirli atsillangan fermentni gidrolizlash uchun suvni faollashtirishga yordam beradi. Umumiy reaksiya: $R_1CO\!–\!NHR_2+H_2O\ightarrow R_1COOH+H_2NR_2$; ferment qayta tiklanadi. Faol markazning ionlanish holati pH va mikroatrofga bog‘liq. Erkin tiol oksidlovchilar va og‘ir metallar bilan bog‘lanishga sezgir; qaytaruvchi yoki xelator *in vitro* o‘lchanadigan faollikni oshirishi mumkin, ammo bu og‘iz orqali qabul qilingan N-atsetilsistein va bromelainning davolashdagi sinergiyasini isbotlamaydi.

[![Papain siklining to‘rt bosqichi ketma-ket ko‘rsatilgan: Cys25–His159 peptidni bog‘laydi, oltingugurt karbonilga hujum qiladi, amin qismi chiqqanda atsil-ferment tioefiri hosil bo‘ladi, suv esa uni gidrolizlab fermentni tiklaydi.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-digestive-proteases-bromelain-papain-systemic-kinetics-protease-catalytic-cycle-073a276ec13c.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-digestive-proteases-bromelain-papain-systemic-kinetics-protease-catalytic-cycle-073a276ec13c.png)

O‘ziga xoslik Schechter–Berger nomenklaturasi bilan ifodalanadi: substratning $P_3,P_2,P_1\mid P'_1,P'_2$ qoldiqlari mos $S_3,S_2,S_1\mid S'_1,S'_2$ cho‘ntaklariga joylashadi. Papain uchun $S_2$ cho‘ntagi ayniqsa muhim bo‘lib, $P_2$dagi ko‘plab gidrofob qoldiqlarni afzal ko‘radi. Bu ehtimoliy afzallik: bog‘ atrofidagi ketma-ketlik, katta oqsilning bukilishi va joyning ochiqligi tezlikni o‘zgartiradi. Ayrim kesilishlar Lys/Argdan keyin bo‘lishi papain yoki bromelainni tripsinga aylantirmaydi: tripsin boshqa cho‘ntak tuzilishiga ega serin proteaza bo‘lib, asosan asosiy qoldiqlardan keyin kesadi. Pepsin kislotali muhitdagi aspartat proteazadir. *In vitro* substrat doirasining kengligi tabiiy kollagenning tuzilishi himoyalangan barcha bog‘larini yoki ovqatdagi har bir immunogen epitopni kesish imkonini anglatmaydi.

Muayyan eruvchan substratda boshlang‘ich tezlik odatda $v_0=k_{cat}[E]_{active}[S]/(K_m+[S])$ bilan ifodalanadi; past $[S]$da $k_{cat}/K_m$ foydali. Qiymatlar substrat, pH, ion kuchi, harorat va preparatning haqiqatan faol ulushiga bog‘liq. BAEE, jelatin yoki kichik xromogen peptid qiymatlarini *in vivo* glyuten yoki fibrin gidrolizi tezligiga qo‘yib bo‘lmaydi. Oqsilni texnologik qayta ishlash haroratining optimal nuqtasi tana haroratidan yuqori bo‘lishi molekula 37 °Cda eng faol yoki oshqozondan o‘zgarmay o‘tadi degani emas. pH profili substrat va ta’sir vaqti bilan birga berilishi lozim: “pH 4–9da faol” butun oraliqda tezlik teng degani emas.

## Oziq va shilliq qavat: ichak bo‘shlig‘ida nima sodir bo‘ladi

Tashqaridan olingan endopeptidaza ovqat bo‘lagidagi oqsillarning ochiq bog‘larini qisqaroq polipeptidlarga kesishi mumkin. Keyin ularni oshqozon, me’daosti bezi va cho‘tkasimon chegara fermentlari gidrolizlaydi. Go‘shtni papain yoki bromelain bilan yumshatish oziq-ovqat texnologiyasida ma’lum: uzoq aloqa, nazoratlangan harorat va pH, matritsaning buzilishi. Ichilgandan so‘ng doza, aloqa vaqti va kollagenning tabiiy uch spiraliga kirish boshqacha. Shu bois jelatin yoki denaturatsiyalangan kollagenni gidrolizlash “kollagen hazm bo‘lmasligi”ni klinik tuzatishini isbotlamaydi. Kazein, soya oqsillari va aktomiozin laboratoriyada qo‘llanadigan substratlardir, ammo fragment o‘lchami ma’lumotlarini oshqozon bo‘shashi, simptomlar va oziqlanish holatidan ajratish kerak.

Hazm yo‘li proteazalarining fiziologik chegaralari bor. Kislotali oshqozon shirasi o‘simlik proteazasining bir qismini faolsizlantirishi yoki proteoliz qilishi mumkin; ovqat pHni vaqtincha buferlaydi, ammo himoya darajasi taom tarkibi, kislota ajralishi va oshqozon bo‘shash vaqtiga qarab o‘zgaradi. Ichakda eriydigan qobiqcha ajralish joyini o‘zgartiradi, fermentning qonga o‘tishini kafolatlamaydi. [Oshqozon kislotaliligi va pepsin faollashuvi](/uz/knowledge/betaine-hydrochloride-hypochlorhydria-pepsin-activation) pH o‘zgarishi o‘z fermenti faolligi va qo‘shilgan ferment saqlanishiga birdek ta’sir qilishini tushuntiradi. Me’daosti bezining ekzokrin yetishmovchiligi tasdiqlansa, [me’daosti bezi fermentlarini o‘rnini bosish terapiyasi](/uz/knowledge/pancreatic-enzyme-replacement-therapy-pert-lipase-kinetics) o‘z klinik ko‘rsatmalari va oziqlanish nazoratiga ega; o‘simlik proteazalari bu tartibni o‘zboshimchalik bilan almashtirishga asos bermaydi.

### Glyuten: pik yo‘qolishi xavfsizlik degani emas

Prolinga va glutaminga boy gliadin qismlari odatiy hazmga nisbatan chidamli. Shan va hamkasblari seliakiyada immunogen α-gliadinning 33-meri va ustma-ust tushuvchi epitoplar rolini tavsiflagan. Nomzod fermentni tekshirish uchun probirkada oqsil kesilishini ko‘rish yetarli emas: mass-spektrometriya bilan reaksiya mahsulotlarining *barchasini* aniqlash, HLA-DQ2/DQ8ga bog‘liq T-hujayra epitoplari saqlanishi yoki yo‘qolishini baholash, haqiqiy ovqat matritsasida ishlashini tekshirish va me’da-ichak tranziti vaqtida yetarli tezlikni ko‘rsatish kerak. Karikain va ferment aralashmalari bo‘yicha alohida tadqiqotlar bu g‘oyani o‘rgangan, ammo karikainli aralashma, papain va bromelain bir xil aralashuv emas. Ayniqsa, oxirgi ikkisi odatiy dozada 33-merni immunogen bo‘lmagan di- va tripeptidlarga to‘liq aylantiradi deb bo‘lmaydi.

Seliakiyada klinik yakun — nazoratlangan glyuten ta’sirida shilliq qavat holati, simptomlar va immunologik ko‘rsatkichlar; boshlang‘ich xromatografik pik yo‘qolishining o‘zi emas. Ko‘rib chiqilgan dalillar bromelain yoki papain tasodifiy ifloslanishdan qattiq glyutensiz parhezni o‘zgartirishga yetarli himoya qilishini ko‘rsatmaydi. Seliakiyasiz bug‘doy/glyuten sezgirligida sababchi antigen va tashxis mezonlari boshqacha; seliakiya natijalarini unga ko‘chirish ham noto‘g‘ri. Sigir suti oqsili fragmentlarga bo‘linishi mumkin, lekin ayrim epitoplar allergenligini saqlaydi; shu bois β-kazein gidrolizi immun reaksiyaning oldini olish bilan teng emas.

Shilliq gel va mikrob bioqavatidagi oqsillar ham *in vitro* substrat bo‘lishi mumkin. Lekin mutsinlar faqat hazmga to‘sqinlik qilmaydi, himoya qatlamini hosil qiladi; ortiqcha yupqalash to‘siqni buzishi mumkin. Modeldagi mutsin proteolizi, bioqavat buzilishi va insonning sog‘ayishi alohida tekshiruvlarni talab qiladi. Mynott va Chandlerning cho‘chqa bolalari va quyon ichak halqalari ustidagi ishlari bromelain enterotoksigen bakteriyalar bilan o‘zaro ta’sirni yoki toksin javobini o‘sha tizimlarda o‘zgartira olishini ko‘rsatdi. Bu odamlarda bakterial diareyani oldini olish yoki davolashni isbotlamaydi. Soya tripsin ingibitorlari bo‘yicha ishlarni ham substrat sinovi sifatida o‘qish kerak: Kunitz yoki Bowman–Birk ingibitorlarining barqarorligi va pishirishdan keyingi xulqi farq qiladi, pankreatin bilan taxmin qilingan “sinergiya” esa klinik yakun bilan tasdiqlanmagan.

## Ichakdan qonga: mavjudlik dalili va miqdoriy chegara

Oziq oqsilining ko‘pi hazm qilinadi, lekin yetuk ichak har qanday butun makromolekulani mutlaqo o‘tkazmaydi deyish ham noto‘g‘ri. Epitelial va M-hujayra endotsitozi antigenlarni tashishi mumkin; o‘tkazuvchanlik shilliq qavat holatiga bog‘liq. Bu umumiy yo‘llar bromelain uchun maxsus apikal retseptor borligini, o‘z proteolizi tufayli lizosomadan qochishini yoki zich kontaktlarni xavfsiz “ochishini” isbotlamaydi. Har bir taklif qilingan tashish yo‘li uchun belgilangan butun molekula, kompartmentlarni kuzatish, erkin belgini chiqarib tashlash va saqlangan faollikni mustaqil tekshirish kerak. Kichik dori molekulasiga o‘xshatib tizimli bioo‘zlashtirilish foizini belgilashga asos yo‘q.

Castell va hamkasblarining muhim inson tadqiqotida 19 sog‘lom erkak qatnashgan. Og‘iz orqali berilgach, mualliflar plazmada immunoreaktiv bromelainni topdi, immunopretsipitatsiya bilan parchalanmagan qismini tasdiqladi va proteolitik faollik qisman saqlanganini aniqladi. Takroriy 3 g/kun qabulda 48 soatda konsentratsiya **5000 pg/mL, ya’ni 5 ng/mL gacha** yetdi; egri chiziqdan 3–51 soat oralig‘ida plazmada bo‘lgan bromelainning o‘rtacha miqdori 10,8 μg deb baholandi. Plazma signali uchun hisoblangan yarim davr 6–9 soat edi. Oqsil α₂-makroglobulin va α₁-antiximotripsin bilan bog‘liq holda topildi. Bu odamlarda butun oqsilning *oz miqdorda* o‘tishiga muhim dalil, dozaning 15–40%i qonga kiradi degani emas.

Uch maxrajni ajratish zarur: ichak to‘sig‘idan o‘tgan doza ulushi; muayyan paytda o‘lchangan plazmadagi massa; va biokimyoviy tahlil namuna ichidagi ferment faolligini aniqlay olish qobiliyati. 10,8 μg/3 g nisbati taxminan $3{,}6\times10^{-6}$, ammo bu **o‘lchangan mutlaq bioo‘zlashtirilish emas**: u takroriy qabul davridagi plazma miqdori bahosidan olingan, barcha kirim-chiqim oqimlarining integralidan emas. E’lon qilingan ma’lumotlardan $F$, taqsimlanish hajmi, to‘qimalardagi erkin faol ferment konsentratsiyasi, mahsulotlar uchun umumiy $T_{max}$ yoki papainning tizimli dozasini ishonchli hisoblab bo‘lmaydi. Bu ishga mikrogramm/ml plazma $C_{max}$ini nisbat berish yuqori ng/ml qiymatidan uch tartibga xato bo‘ladi.

[![Uch ketma-ket bosqich: og‘iz orqali qabul qilingan 3 g bromelain ovqat, kislota va pepsinga duch keladi; 19 erkakda plazma darajasi 5 ng/ml gacha yetgan va ingibitorlar bilan bog‘langan; to‘qimadagi erkin faol konsentratsiya hamda kasallikni davolash ta’siri aniqlanmagan.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-digestive-proteases-bromelain-papain-systemic-kinetics-protease-exposure-gates-7aef53551d13.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-digestive-proteases-bromelain-papain-systemic-kinetics-protease-exposure-gates-7aef53551d13.png)

α₂-Makroglobulin ko‘p turdagi proteazalarni tutib qoladi: “o‘lja hududi” kesilishi konformatsiyani o‘zgartirib, ushlangan fermentga yirik oqsil substratlari kirishini cheklaydi. Ayrim sharoitlarda kichik sinov peptidi faol markazga yetishi mumkin; plazmada immunoreaktiv oqsil bilan qisman o‘lchanadigan faollik birga bo‘lishi shunday tushuntiriladi. Ammo fibrin tolalari, leykotsitlarning katta sirt retseptorlari va hujayralararo matritsa oqsillari bu kompleks uchun avtomatik ravishda ochiq substratga aylanmaydi. Komplekslar retseptor yo‘llari bilan ham tutilib, qon aylanishidan chiqariladi. Inson farmakokinetikasi “himoya kapsulasi bromelainni aynan yallig‘langan to‘qimaga olib borib, u yerda chiqaradi” degan modelni isbotlamaydi; organlarda to‘planishning eski aniq foizlarini klinikaga ko‘chirib bo‘lmaydi.

| Og‘iz orqali qabuldan keyingi savol | Haqiqatan o‘lchangan narsa | Nima noma’lum qolmoqda |
| :--- | :--- | :--- |
| Qonda butun bromelain bormi? | Kam sonli sog‘lom erkaklarda immunoreaktivlik, immunopretsipitatsiya va faollikning bir qismi | Barcha shakllar yoki papain uchun universal so‘rilish |
| Plazmada qancha? | O‘rganilgan takroriy 3 g/kun dozasida 5 ng/mL gacha | 20–40% bioo‘zlashtirilish yoki μg/mL erkin ferment |
| Faol markaz ochiqmi? | Laboratoriya substratiga qarshi ma’lum faollik saqlangan | *In vivo* tromb fibrini, o‘choq bradikinini yoki to‘qima CD44ga yetish |
| Oqsil qayerga ketadi? | Plazma ingibitorlari bilan bog‘liqlik kuzatilgan | Yallig‘lanishga tanlab yetkazilish yoki insonda tasdiqlangan organ tropizmi |

## Immun va yallig‘lanish yo‘llari: tajriba qayerda o‘tgani muhim

Ehtimoliy mexanizm ochiq hujayra sirtidan boshlanadi: proteaza retseptor yoki ligandning hujayradan tashqari domenini kesib, leykotsit migratsiyasi yoki faollashuvini o‘zgartirishi mumkin. Hale va hamkasblari bromelain bilan ishlov berilgan hujayralardagi sirt molekulalarini, jumladan CD44 va L-selektin (CD62L)ni o‘rgandi. CD62L leykotsitning endoteliy bo‘ylab dastlabki “dumalanishiga”, CD44 esa gialuronan bilan o‘zaro ta’siriga yordam beradi. Oqimli sitometriyada fluoresans o‘zgarishini proteaza ingibitsiyasidan keyingi tiklanish, ajralgan ektodomen va hujayra yashovchanligi bilan tasdiqlash lozim: signal pasayishi antitana epitopi kesilishi, ichki regulyatsiya yoki sirt shikastidan bo‘lishi mumkin. Ishlov berilgan hujayrada kesilish tasdiqlanishi og‘iz orqali doza qondagi *erkin* proteaza konsentratsiyasini ta’minlaydi degani emas. Hale tajribasida plazma markerlar sezgirligini keskin o‘zgartirdi: ayrim nishonlar uchun 100% plazmadagi EC₅₀ 1000 μg/mLdan oshdi, plazmasiz esa taxminan 1 μg/mL edi. Bu muayyan *in vitro* sinov qiymatlari ingibitor muhitining ta’sirini ko‘rsatadi; og‘iz orqali qabuldan keyingi 5 ng/mL bilan bir xil ta’sir deb bo‘lmaydi. Fitzhugh neytrofil migratsiyasining tajriba modellarida funksional javobni kuzatdi, ammo buni odamlarda yallig‘lanishni davolashga ko‘chirish alohida bosqichdir.

NF-κB yo‘li IKKga bog‘liq IκB fosforlanishi, ingibitor parchalanishi va p65/p50ning yadroga ko‘chishini o‘z ichiga oladi. Rag‘batlantirilgan hujayra tizimlarida bromelain bilan ishlovdan keyin NF-κB, COX-2, iNOS va sitokinlar o‘zgarishi xabar qilingan. Bu bromelain IKKα/β bilan bevosita va selektiv bog‘lanishini, COX-1 o‘zgarmasligini yoki shilliq qavat shikastlanmasligini isbotlamaydi. Sirt retseptori proteolizi, stimulyator dozasi o‘zgarishi, hujayra toksikligi yoki ekstrakt aralashmalari o‘xshash yakuniy signal berishi mumkin. Araxidon kislotasi yo‘lini ham “PGE₂ va TXA₂ kamayadi, PGI₂ esa doim saqlanadi” deb soddalashtirib bo‘lmaydi: turli hujayra va fermentlar turli mediatorlarni hosil qiladi, kulturadagi o‘lchov esa bemordagi muvozanat emas.

Kallikrein kininogendan bradikinin hosil qiladi; B₂-retseptor orqali bradikinin og‘riq, vazodilatatsiya va tomir o‘tkazuvchanligida qatnashadi. Sistein proteazasi mos peptidlarni probirkada gidrolizlashi mumkin, biroq fiziologik ingibitorlar bilan tezligi, interstitsiyga kirishi va odamlarda shish qaytishiga hissasi aniqlanmagan. PAR-2 turli joylardan kesilib faollashishi yoki “qurolsizlanishi” mumkin; kesilish joyi xaritasiz har qanday proteaza aloqasini og‘riq qoldiruvchi deb bo‘lmaydi. P moddasi, Th2, Th17 yoki FoxP3/Treg haqidagi sichqon yoki hujayra ma’lumotlari astma, kolit yoxud autoimmun kasallik uchun tasdiqlangan immunoterapiya emas, modulyatsiya farazi sifatida berilishi kerak. Secorning allergik nafas yo‘li yallig‘lanishi tajribalari sichqon modelini tavsiflaydi, astmaning klinik oldini olishni emas.

Ta’sir yo‘nalishi ham muhim: proteoliz bir signalni susaytirib, faol ligand yaratish yoki to‘siqni buzish orqali boshqasini kuchaytirishi mumkin. Engwerda va hamkasblari hujayra hamda sichqon tajribalarida yordamchi hujayralar vositasida T-hujayra ko‘payishi ortishini, IL-2 ishlab chiqarilishi pasayishini va antigen-spetsifik B-hujayra javobi kuchayishini birga kuzatgan. Bu “butun hujayraviy immunitetni bosadi” degan sodda yorliqqa mos kelmaydi. Klinik xulosa uchun oldindan belgilangan kasallik yakunlari, nazorat bilan solishtirish va erkin ekspozitsiya ma’lumotlari zarur; ehtimoliy nishonlar ro‘yxatini jamlash yetarli emas.

## Fibrin, plazmin va trombotsit: uch xil tajriba

Trombin fibrinogenni kesganda fibrin paydo bo‘ladi, XIIIa omil fibrin zanjirlari orasida ko‘ndalang bog‘lar hosil qiladi. Fiziologik lizis plazminogenning t-PA va boshqa faollashtiruvchilar ta’sirida plazminga aylanishiga bog‘liq, PAI-1 va α₂-antiplazmin bilan boshqariladi. Tozalangan bromelain probirkada tabiiy yoki denaturatsiyalangan fibrinni buzsa, bu *belgilangan sinovdagi fibrinolitik faollikni* ko‘rsatadi. Ichilgandan keyin tomir ichidagi trombni eritish uchun ivindi joyida yetarli erkin ferment, qon oqimida tolalarga kirish, ingibitorlar mavjudligida faollikni saqlash va maqbul qon ketish xavfi bilan klinik yakunni yaxshilash ham kerak. Bromelainning α₂-makroglobulin bilan bog‘langan holda aniqlanishi ehtiyotkorlikni talab qiladi: katta fibrin to‘ri tuzoq markaziga kiradigan kichik xromogen substratga o‘xshamaydi.

Alohida dalil turi — trombotsitlarni *in vitro* ishlov berish. Metzig va hamkasblari 10 μg/mL bromelain ajratilgan inson trombotsitlarida trombin keltirgan agregatsiyani to‘xtatganini; pastroq konsentratsiya endoteliy tajribasida yopishishga ta’sir qilganini qayd etdi. Shu tadqiqotda kalamushga og‘iz orqali 60 mg/kg berish tutqich tomirlaridagi lazer modelida tromb hosil bo‘lishini o‘zgartirdi. Bu mexanizm farazi uchun muhim, ammo probirkadagi 10 μg/mL Castell boshqa mahsulot va tartibda odamlarda bildirgan yuqori plazma konsentratsiyasi 5 ng/mLdan **2000 marta katta**. Bu bilvosita ta’sirlarni inkor qilmaydi, lekin ikki tajribani tenglashtirmaydi. Metzig ishi insult yoki venoz tromboz profilaktikasi yoxud bemorda o‘tkir trombni davolash sinovi emas.

Alohida tizimlardagi agregatsiya, fibrinogen, PAI-1 yoki t-PA o‘zgarishlarini tasdiqlangan yagona kaskadga birlashtirib bo‘lmaydi. D-dimer ko‘ndalang bog‘langan fibrinning organizmda parchalanishiga xos mahsulot; “D-dimer degradatsiyasi” foydali ivindi erishi bilan teng emas. Bromelain trombotsit ADP-retseptorlarini tanlab to‘sadi, normal gemostazni o‘zgartirmaydi yoki odamlarda t-PAni albatta oshiradi deyishga asos yo‘q. “Tizimli enzimoterapiya” iborasi farmakokinetik va klinik isbot o‘rnini bosa olmaydi. Og‘iz orqali bromelain va papain trombolitik dori yoki antikoagulyant o‘rnida qaralmasligi kerak.

## Odamlardagi sinovlar: yakun, tarkib va nazorat

Operatsiyadan keyingi shish, og‘riq, trizm, bo‘g‘im funksiyasi shkalasi va laboratoriya agregatsiyasi turli yakuniy ko‘rsatkichlardir. Biridagi sezilarli o‘zgarish boshqasini isbotlamaydi. Tish jarrohligida bromelainning turli preparatlari bilan og‘riq, yuz hajmi, og‘iz ochilishi va hayot sifati o‘lchangan kichik randomizatsiyalangan tadqiqotlar bor. Masalan, Majid va Al-Mashhadani pastki jag‘dagi bitta retensiyalangan uchinchi molyar olib tashlangan 45 kishini og‘iz orqali bromelain, diklofenak va platsebo guruhlariga ajratdi; bromelain 250 mgdan kuniga to‘rt marta, diklofenak 25 mgdan kuniga to‘rt marta berildi. Shu qisqa modeldagi og‘riq/shish bo‘yicha ijobiy signal universal 30–45% shish kamayishini, og‘riq qoldiruvchi ishlatish 40% kamayishini yoki katta jarrohlikda tasdiqlangan tenglikni anglatmaydi. Baholash vaqti, qo‘shimcha analgetiklar, yuzni o‘lchash usuli va ferment faolligi muhim, faqat milligramm emas.

Tizza osteoartritida aralashmani monoterapiya deb atamaslik kerak. Akhtarning randomizatsiyalangan ikki ko‘r tadqiqotida og‘riqli epizodi bor 103 bemor olti hafta davomida **bromelain, tripsin va rutozid kombinatsiyasi** yoki diklofenak oldi. Asosiy mezonlar Lequesne indeksi va simptomlar indeksi edi. Har ikki guruhda Lequesne ko‘rsatkichi dastlabki 13,0 va 12,5 balldan taxminan 9,4ga tushdi; mualliflar aralashmaning faol taqqoslagichga nisbatan oldindan belgilangan kam emaslik mezonini bajarganini xabar qildi. Platsebo yo‘qligi, qisqa muddat va ko‘p komponentlilik ta’sirni faqat bromelainga bog‘lash yoki uzoq davolashda preparatlarni o‘zaro almashtirishga imkon bermaydi. Tadqiqot oshqozonni himoya qilishni, eroziya besh marta kamayishini yoki qon ketish oldini olishni belgilamagan.

| Kontekst | Aralashuv va asosiy yakun | Asosli xulosa | Nimani ko‘chirish mumkin emas |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| Sog‘lom erkaklar, Castell 1997 | Og‘iz orqali poya bromelaini; plazmadagi butun oqsil/faollik | Tizimli iz miqdor mavjudligi tasdiqlangan | 20–40% bioo‘zlashtirilish yoki to‘qimada davolovchi konsentratsiya |
| Uchinchi molyar ekstraksiyasi, Majid 2014 | Uch guruhli kichik RKT: bromelain, diklofenak, platsebo; og‘riq, shish, trizm, hayot sifati | Ushbu modelda qisqa simptomatik foyda bo‘lishi mumkin | Har qanday yallig‘lanishni davolash yoki tromb eritish |
| Tizza osteoartriti, Akhtar 2004 | 103 bemor, olti hafta; bromelain–tripsin–rutozid aralashmasi va diklofenak, Lequesne/simptom indekslari | Aralashma taqqoslagich mezoniga yetdi | Sof bromelain ta’siri yoki uzoq xavfsizlik |
| Cho‘chqa bolalari va quyon ichagi, Mynott/Chandler | Bakteriya yopishishi, toksinga bog‘liq sekretsiya | Mahalliy mexanizmni o‘rganish kerak | Odamdagi yuqumli diareyaga samaradorlik |
| Ajratilgan trombotsitlar/kalamush tomirlari, Metzig 1999 | Agregatsiya, yopishish va tajribaviy tromboz | Mexanistik antiagregant farazi | Klinik trombolitik samaradorlik |

Odamlardagi boshqa kuzatuvlar ham xulosa chegarasini ko‘rsatadi. Walkerning ochiq tadqiqotida artrit tashxisi bo‘lmagan, lekin yaqinda tizzasi yengil og‘rigan 77 katta yoshli kishi kuniga 200 yoki 400 mg bromelainni bir oy qabul qildi. WOMAC simptomlari har ikki guruhda boshlang‘ich holatdan kamaydi; dozalar tasodifiy taqsimlangan bo‘lsa-da, platsebo va ko‘r qilish yo‘q edi. Bu tasdiqlangan osteoartritni davolash sinovi emas. Masson odatiy yordamga bromelain qo‘shgan to‘mtoq jarohatli 59 kishida og‘riq va shish kamayganini yozdi; taqqoslanadigan nazorat guruhisiz sababiy ta’sirni tabiiy tiklanish va birga qo‘llangan choradan ajratib bo‘lmaydi.

Braunning o‘tkir sinusitli bolalar bo‘yicha kuzatuv kohortasi 19 markazdan 116 bemorni qamrab oldi: 62 kishi bromelain, 34 kishi bromelain va standart davolash, 20 kishi standart davolash oldi. Simptomlarning o‘rtacha davomiyligi mos ravishda 6,66, 9,06 va 7,95 kun bo‘ldi. Guruhlar randomizatsiya qilinmagan; dastlabki og‘irlik va qo‘shimcha davolash tanlovi farq qilishi mumkin. Shu sababli kuzatuv ferment bakterial infeksiyani qisqartirganini isbotlamaydi. Ananasga allergiyasi ma’lum bir bolada yengil allergik reaksiya qayd etilgan, bu xavfsizlik uchun muhim.

Jarohat va stomatologik muolajalardagi ferment kombinatsiyalari sinovlarini tozalangan papain natijasi sifatida keltirib bo‘lmaydi. Eksentrik mashqdan keyingi DOMSda kreatinkinaza mushak shikastining bilvosita biomarkeridir; CK o‘zgarishi, subyektiv og‘riq va kuch tiklanishi alohida ko‘riladi. Berilgan bazada sportchiga aniq bromelain dozasidan CK 35–50% tushishi yoki tiklanish ikki-uch kun tezlashishini va’da qilish uchun ishonchli asos yo‘q. Farmakoiqtisodiy hisobga haqiqiy xarajat, taqqoslanadigan davolash va nojo‘ya hodisalar kirishi kerak; bu ma’lumotlarsiz proton nasosi ingibitori yoki shifoxona kunlari tejalishi haqidagi gap taxmindir.

### Antibiotiklar, o‘sma va boshqa klinik ko‘chirishlar

Tarixiy tadqiqotlar bromelainni ayrim antibiotiklar bilan birga berishni ko‘rgan. Dori va o‘lchovni farqlash kerak: Bradbrook, Morrison va Rogers 1978-yilda **og‘iz orqali tetratsiklin**ni o‘rgangan, ampitsillinni emas; bu kichik so‘rilish tadqiqoti, barcha antibiotik darajasi uch baravar ko‘tarilishi yoki infeksiya davosi yaxshilanishiga dalil emas. Amoksitsillin/tetratsiklinning boshqa eski ishlari o‘z shakli, rejimi va tahliliy cheklovlariga ega. Bugungi antibiotik tayinlash belgilangan doza, mikrobiologik tashxis va dori o‘zaro ta’sirini hisobga olishi kerak; taxminiy “fibrin orqali yetkazish” uchun ferment qo‘shishga bu ma’lumotlar asos bermaydi.

Hujayraviy onkologik modellarda proteaza sirt oqsillari, o‘sish omillari va hujayra liniyasining stimulga javobini o‘zgartirishi mumkin. Bu og‘iz orqali bromelain o‘smaga yetishi, barcha neoantigenlarni CD8 hujayralariga ochishi, TGF-βni neytrallashi yoki metastazning oldini olishini ko‘rsatmaydi. α₂-Makroglobulin turli signal oqsillarini o‘zi bog‘laydi; faollik o‘zgarishini aynan ushlangan bromelainga bog‘lash uchun nazoratlangan tajriba kerak. Ko‘rib chiqilgan baza bromelain yoki papain uchun klinik onkologik ko‘rsatma bermaydi. Hayvonlarda T-hujayralarga ta’sirni yarali kolit, astma yoki autoimmun kasallik davosiga aylantirib bo‘lmaydi.

## Mahsulot va xavfni baholashda enzimologiyadan foydalanish

“Ovqat bilan — hazm uchun, och qoringa — tizimli ta’sir uchun” iborasi ovqat substrati bilan aloqa farqini mantiqan tasvirlaydi, ammo tasdiqlangan xronofarmakologik bo‘linish emas. Och qoringa qabul qilish pH va fermentning kislota hamda pepsinga duch kelishini o‘zgartiradi; qoplama ajralish joyini o‘zgartiradi. Bularning hech biri qonda erkin faol ferment ko‘proq bo‘lishini kafolatlamaydi. Mutaxassis tavsifida poya yoki meva manbai, papain/karikain yoki tripsin mavjudligi, faollik birligi va usuli, qoplama, doza, vaqt, ovqatlanish tartibi, birga qabul qilinadigan dorilar va oldindan belgilangan yakun ko‘rsatilishi kerak.

Eng bevosita xavf — ananas yoki papayya oqsillariga yuqori sezuvchanlik; ayniqsa ish joyidagi ta’sirda papain, bromelain va ximopapainga sezgirlanish qayd etilgan. Lateks allergiyasi bor odamda ayrim mevalarga o‘zaro reaktivlik bo‘lishi mumkin, ammo foizlar va muayyan molekulyar epitoplar populyatsiya hamda IgE tahliliga bog‘liq. Ijobiy laboratoriya testi klinik reaksiya bo‘lishini kafolatlamaydi; muayyan fermentga anafilaksiya bo‘lgan bo‘lsa, allergolog baholaguncha qayta ta’sirdan qochish kerak. α₂-makroglobulin fermentni antitanalardan to‘liq yashiradi va anafilaksiyani istisno qiladi degan da’vo noto‘g‘ri: aloqa shilliq qavatning o‘zida sodir bo‘lishi mumkin, komplekslar esa begona oqsilni allergen bo‘lmagan holga keltirmaydi.

Gemostaz bo‘yicha **nazariy yoki klinikagacha bo‘lgan o‘zaro ta’sirni** isbotlangan klinik xavfdan ajratish kerak. Warfarin, bevosita og‘iz antikoagulyanti yoki antiagregant qabul qiladigan, operatsiya rejalashtirayotgan yoki qon ketishi bor bemor proteaza qo‘shimchasi haqida davolovchi jamoaga aytib, uni qo‘llashni kelishishi lozim; bu “48–72 soat oldin to‘xtat” degan o‘ylab topilgan universal qoidadan muhimroq. INR warfarin ta’sirini kuzatadi, apiksaban yoki bromelain uchun universal sinov emas. Kichik va qisqa sinovlardagi yaxshi ko‘tarim kam uchraydigan qon ketish, dori o‘zaro ta’siri yoki homiladorlik xavfsizligi yo‘qligini isbotlamaydi; konsentrlangan preparatlar uchun bunday sharoitdagi dalil yetarli emas.

O‘simlik sistein proteazalarining enzimologiya va oziq-ovqat texnologiyasida haqiqiy o‘rni bor. Og‘iz orqali bromelain bo‘yicha plazmada faol fraksiyaning oz miqdori aniqlangani ishonchli, stomatologik operatsiyadan keyingi simptomlarda va kombinatsiya tarkibida esa cheklangan klinik signallar mavjud. Bundan “tizimli tromboliz” va’dasigacha miqdoriy ekspozitsiya, katta substratga yetish, sababiy mexanizm va klinik yakunlar sinovi talab etiladi. Papain uchun tizimli inson ma’lumotlari bundan ham kam. Mutaxassis qarori yorliqdagi “proteaza” so‘ziga emas, aniq shakl va o‘lchangan yakunga bog‘liq bo‘lishi kerak.

## Tez-tez beriladigan savollar

### Bromelain va papain nimasi bilan farq qiladi?

Bromelain ananasning turli proteolitik fraksiyalarini qamrab oladi, papain esa papayya lateksidagi muayyan sistein proteazasidir. Ularning manbai, tarkibi, spetsifikligi va odamlarda tekshirilgan farmakokinetikasi farq qiladi.

### Ichilgandan keyin bromelainning qancha qismi qonga o‘tadi?

Sog‘lom erkaklardagi kichik tajribada qisman faol, butun bromelain aniqlangan, biroq kuniga 3 g qabul qilinganda plazma konsentratsiyasi atigi 5 ng/ml gacha yetgan. Bu ish 20–40% so‘rilish ulushini ko‘rsatmaydi.

### Seliakiyada kleykovinani fermentlar bilan xavfsiz neytrallash mumkinmi?

Oddiy bromelain yoki papain qo‘shimchalari hazm davomida barcha immunogen bo‘laklarni yo‘qotib, shilliq qavatni himoya qilishini ko‘rsatuvchi dalil yo‘q. Ular qat’iy kleykovinasiz parhez o‘rnini bosa olmaydi.

### Og‘iz orqali bromelain tromblarni eritib yuboradimi?

Laboratoriyada fibrin proteolizi va ajratilgan trombotsitlarga ta’sir, og‘iz orqali qabul qilingandan keyin faol ferment trombga yetishini isbotlamaydi. Ushbu manbalar klinik trombolizis ko‘rsatmasini belgilamaydi.

### Nega preparatlarni faqat milligramm bo‘yicha solishtirib bo‘lmaydi?

Bir milligrammga to‘g‘ri keladigan faollik fraksiya, tozalash va saqlashga bog‘liq. Taqqoslash uchun o‘lchash usuli ko‘rsatilgan faollik birliklari, tarkib, qobiq va qabul qilish tartibi kerak.

## Manbalar

- [Maurer HR et al. Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use. Cell Mol Life Sci. 2001;58(9):1234-1245.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11577981/)
- [Pavan R et al. Properties and therapeutic application of bromelain: a review. Biotechnol Res Int. 2012;2012:976203.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23304525/)
- [Rathnavelu V et al. Potential role of bromelain in clinical and therapeutic applications. Biomed Rep. 2016;5(3):283-288.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27602208/)
- [Drenth J et al. Structure of papain. Nature. 1968;218(5145):929-932.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5656627/)
- [Kamphuis IG et al. Structure of papain refined at 1.65 A resolution. J Mol Biol. 1984;179(2):233-256.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6502713/)
- [Castell JV et al. (1997). Intestinal absorption of undegraded proteins in men: presence of bromelain in plasma after oral intake. Am J Physiol, 273(1 Pt 1), G139–G146.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9252520/)
- [Hale LP et al. (2002). Bromelain treatment alters leukocyte expression of cell surface molecules involved in cellular adhesion and activation. Clin Immunol, 104(2), 183–190.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12165279/)
- [Engwerda CR et al. (2001). Bromelain modulates T cell and B cell immune responses in vitro and in vivo. Cell Immunol, 210(1), 66–75.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11485354/)
- [Brien S et al. Bromelain as a treatment for osteoarthritis: a review of clinical trials. Evid Based Complement Alternat Med. 2004;1(3):251-257.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15841102/)
- [Akhtar NM et al. (2004). Oral enzyme combination versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee: a double-blind prospective randomized study. Clin Rheumatol, 23(5), 410–415.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15278753/)
- [Majid OW, Al-Mashhadani BA. (2014). Perioperative bromelain reduces pain and swelling and improves quality of life measures after mandibular third molar surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Oral Maxillofac Surg, 72(6), 1043–1048.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24589242/)
- [Taussig SJ et al. Bromelain, the enzyme complex of pineapple (Ananas comosus) and its clinical application. J Ethnopharmacol. 1988;22(2):191-203.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3287013/)
- [Metzig C et al. (1999). Bromelain proteases reduce human platelet aggregation in vitro, adhesion to bovine endothelial cells and thrombus formation in rat vessels in vivo. In Vivo, 13(1), 7–12.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10218125/)
- [Chandler DS, Mynott TL. (1998). Bromelain protects piglets from diarrhoea caused by oral challenge with K88 positive enterotoxigenic Escherichia coli. Gut, 43(2), 196–202.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189844/)
- [Mynott TL et al. (1996). Oral administration of protease inhibits enterotoxigenic Escherichia coli receptor activity in piglet small intestine. Gut, 38(1), 28–32.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8566855/)
- [Mynott TL et al. Bromelain prevents secretion induced by Vibrio cholerae and Escherichia coli enterotoxins in rabbit ileum. Gastroenterology. 1997;113(1):175-184.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9207276/)
- [Shan L et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science. 2002;297(5590):2275-2279.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12351792/)
- [Gass J et al. Combination enzyme therapy for gastric digestion of dietary gluten in patients with celiac sprue. Gastroenterology. 2007;133(2):472-480.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17681169/)
- [Fitzhugh DJ et al. (2008). Bromelain treatment decreases neutrophil migration to sites of inflammation. Clin Immunol, 128(1), 66–74.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18482869/)
- [Bradbrook ID et al. (1978). The effect of bromelain on the absorption of orally administered tetracycline. Br J Clin Pharmacol, 6(6), 552–554.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/728330/)
- [Chobotova K et al. Bromelain's activity and potential as an anti-cancer agent: current evidence and perspectives. Cancer Lett. 2010;290(2):148-156.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19700238/)
- [Baur X. (1979). Studies on the specificity of human IgE-antibodies to the plant proteases papain and bromelain. Clin Allergy, 9(5), 451–457.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/498487/)
- [Brehler R et al. (1997). Latex-fruit syndrome: frequency of cross-reacting IgE antibodies. Allergy, 52(4), 404–410.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9188921/)
- [Walker AF et al. (2002). Bromelain reduces mild acute knee pain and improves well-being in a dose-dependent fashion in an open study of otherwise healthy adults. Phytomedicine, 9(8), 681–686.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12587686/)
- [Masson M. (1995). Bromelain in blunt injuries of the locomotor system: an open observational study in general practice. Fortschr Med, 113(19), 303–306.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672747/)
- [Braun JM et al. (2005). Therapeutic use, efficiency and safety of the proteolytic pineapple enzyme Bromelain-POS in children with acute sinusitis in Germany. In Vivo, 19(2), 417–421.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15796206/)
- [Guo R et al. Herbal medicines for the treatment of rhinosinusitis: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;135(4):496-506.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17011407/)
- [Secor ER et al. (2008). Oral Bromelain Attenuates Inflammation in an Ovalbumin-induced Murine Model of Asthma. Evid Based Complement Alternat Med, 5(1), 61–69.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18317550/)