# Ліпопротеїн(a): генетика LPA, OxPL та аортальний стеноз

- Canonical: https://nutrifit.health/uk/knowledge/lipoprotein-little-a-lpa-apoa-kringle-iv-risk
- Language: uk
- Published: 2026-10-08T16:20:00.513Z
- Updated: 2026-10-08T16:20:00.513Z
- Author: Редакція NutriFit

> Будова apo(a), повтори KIV-2, одиниці аналізу й шлях OxPL–автотаксин. Генетичні докази, препарати та межі повідомлення HORIZON 2026 року.

Ліпопротеїн(a), Lp(a), поєднує частинку, подібну до LDL, з аполіпопротеїном(a), apo(a). Його концентрація переважно успадковується. Епідеміологія та генетика людини підтверджують зв’язок із коронарною хворобою та кальцифікованим аортальним стенозом. Водночас подібність до плазміногену, клітинний механізм і здатність препарату знизити показник — різні рівні доказів. Жоден окремо не робить подію неминучою та не гарантує користі кожного втручання.

## Відкриття та еволюційні гіпотези

У 1963 році Kåre Berg описав систему Lp як успадковану антигенну ознаку сироватки. У 1987 році McLean та співавтори клонували apo(a) і виявили гомологію з плазміногеном. Сучасне кількісне вимірювання не зводиться до історичного поділу за наявністю антигену.

LPA виник через дуплікацію та перебудову предкового PLG. Локус людини зазвичай позначають 6q25.3–q26. Apo(a) містить крингли IV, V і протеазоподібний домен, але не всі домени плазміногену. Функціональний LPA не є цілим псевдогеном: він кодує секретований білок із власним сигнальним пептидом та неактивним протеазоподібним доменом. Apo(a) їжака показує незалежну еволюцію, а не тотожну функцію чи точну дату адаптації приматів.

Можливі переваги — обмеження кровотечі, відновлення тканин, зв’язування пошкоджених молекул та участь в імунних реакціях. Це гіпотези фізіологічної функції. Антифібринолітичний ефект у досліді не доводить історичного зменшення материнської смертності. Антиангіогенні властивості фрагментів також не можна автоматично переносити на цілу частинку.

Гіпотеза Rath і Pauling 1990 року пов’язувала Lp(a) із втратою синтезу аскорбату через GULO та компенсацією пошкодження колагену. Вітамін C потрібний для гідроксилювання колагену, але це не доводить заміщення вітаміну ліпопротеїном чи усунення спадкового ризику добавками. Еволюційна модель та ранні імунологічні спостереження не є випробуванням регресії атеросклерозу.

## Будова, крингли та складання

LDL-подібна частина має ядро з ефірів холестерину й тригліцеридів, поверхневий моношар фосфоліпідів і вільного холестерину та одну apoB-100. Зрілий apoB містить 4536 амінокислот; нумерація відрізняється від попередника. Apo(a) сильно N- та O-глікозильований, зокрема має сіальовані лінкери. Приблизно 280–800 кДа — маса ізоформ apo(a), а не всієї частинки Lp(a). Через змінний розмір не можна задавати універсальні масові частки ліпідів.

[![Будова Lp(a): змінний KIV-2 і зв’язок apoB з KIV-9.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-lipoprotein-little-a-lpa-apoa-kringle-iv-risk-architecture-uk-v2.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-lipoprotein-little-a-lpa-apoa-kringle-iv-risk-architecture-uk-v2.png)

Крингл — компактний домен із трьома дисульфідними містками, традиційно між цистеїнами 1–6, 2–4 і 3–5. Вони відрізняються від одного міжбілкового зв’язку apo(a)–apoB.

| Ділянка | Організація та роль |
|---|---|
| KIV-1 | Одна копія у N-кінцевій частині |
| KIV-2 | Змінний тандемний масив, що визначає розмір ізоформи |
| KIV-3–8 | По одній копії; слабші лізинзв’язувальні сайти, особливо KIV-7/8, сприяють складанню |
| KIV-9 | Додатковий цистеїн утворює зв’язок з apoB-100 |
| KIV-10 | Сильний сайт взаємодії з лізиновмісними лігандами |
| KV | Одна копія, гомологічна кринглу V плазміногену |
| Протеазоподібний домен | Збережений каркас без доведеної плазміноподібної активності |

Місток утворюють Cys4326 зрілого apoB і додатковий цистеїн KIV-9. Позначення Cys4057 apo(a) стосується конкретної історичної ізоформи, а не всіх довжин KIV-2. Мутагенез підтримує участь цих залишків у ковалентному складанні, але не означає, що кожна зміна обов’язково залишає тільки вільні «мономери». (Brunner та співавт., 1993; Callow і Rubin, 1995).

Оборотне нековалентне розпізнавання передує стабілізації:

$$
\mathrm{apo(a)+LDL}\underset{k_{-1}}{\overset{k_1}{\rightleftharpoons}}\mathrm{[apo(a)\cdots LDL]}\xrightarrow{k_2}\mathrm{Lp(a)}.
$$

k₁ і k₋₁ описують асоціацію та дисоціацію, k₂ — утворення зв’язаного продукту; числових констант тут немає. Аналоги лізину змінюють експериментальне зв’язування, але це не робить їх лікуванням Lp(a). Печінка синтезує apo(a); внески внутрішньоклітинного, поверхневого й позаклітинного складання у людини ще обговорюються. Точне місце та обов’язковість конкретної PDI не встановлені.

Сильна кишеня KIV-10 містить ароматичні й заряджені ділянки. Кристалографія та очищені домени пояснюють розпізнавання, але не задають універсальної константи для тканин. Важлива поправка: каталітичний серин не просто замінено на Arg/Thr. Каталітична тріада apo(a) збережена, хоча відрізняються сайт активації та архітектура домену. Відновлення сайту розщеплення в рекомбінантному досліді не перетворює нативний apo(a) на плазмін (Hervio та співавт., 1999).

## Генетика, секреція та ізоформи

Геномний повтор KIV-2 охоплює приблизно 5,5 кб і містить два екзони. Висока гомологія та нерівна рекомбінація сприяють варіації числа копій — від кількох до понад 40 залежно від популяції та методу. Число KIV-2 не тотожне числу всіх кринглів: 35 повторів плюс дев’ять інших типів KIV та один KV дають 45 доменів і 135 внутрішньодоменних дисульфідів. Це не всі містки білка.

Обидва батьківські алелі можуть продукувати різні ізоформи, проте нерівномірно; існують варіанти з низькою або відсутньою секрецією. Дві смуги імуноблоту не обов’язкові для кожного гетерозиготного носія. Менші ізоформи в середньому відповідають вищій концентрації, але не визначають її однозначно. SNP, варіанти всередині повторів та експресія пояснюють решту мінливості. rs10455872 і rs3798220 пов’язані з Lp(a) та коронарним ризиком; інформативність і зчеплення залежать від популяції.

Згортання в ендоплазматичному ретикулумі, дисульфіди, глікозилювання, шаперони та контроль якості впливають на секрецію. Великі ізоформи можуть довше затримуватися й більше деградувати. Це не встановлює універсальних 40–60 хвилин, частки деградації 80–90 % чи точної оберненої пропорції. Успадковуваність часто оцінюють приблизно у 70–90 % або вище; часткові генетичні відсотки не можна механічно додавати.

Розподіли концентрації нерідко вищі за африканського походження, ніж за європейського, але пояснення лише меншою кількістю KIV-2 неправильне. Походження не замінює особистого аналізу. Доросла концентрація відносно стабільна, проте ниркова хвороба, запалення, гормональні зміни й препарати можуть її змінити. Дієта та рух зазвичай мало знижують сам Lp(a), залишаючись корисними для загального ризику.

## Що вимірює лабораторія

mg/dL описує масу, nmol/L — кількість частинок. За змінної маси apo(a) надійного сталого коефіцієнта немає. Для однорідної речовини:

$$
c_{\rm mass}(\mathrm{mg/dL})=10^{-7}\,c_{\rm amount}(\mathrm{nmol/L})\,M(\mathrm{g/mol}).
$$

M означає молярну масу всієї вимірюваної сутності. Lp(a) неоднорідний, і маса наперед невідома; підставляти масу лише apo(a) неправильно. Формула пояснює аналітичне обмеження, а не клінічний перерахунок.

Антитіла до повторюваних епітопів KIV-2 можуть давати сигнал залежно від ізоформи та калібратора: великі ізоформи переоцінюються, малі недооцінюються відносно калібрування. Усі поліклональні методи не однакові. Бажані малочутливі до розміру тести, простежувані до WHO/IFCC SRM-2B, з результатом у nmol/L. Добре валідовані тести у mg/dL також мають клінічну цінність (Marcovina й Albers, 2016).

| Практична категорія | nmol/L | Окремий поріг mg/dL |
|---|---:|---:|
| Менший внесок Lp(a) | <75 | <30 |
| Проміжна зона | 75–125 | 30–50 |
| Підвищена концентрація | ≥125 | ≥50 |

Це паралельні пороги EAS, а не таблиця перерахунку чи нульовий ризик нижче межі. Ризик безперервний; абсолютний також залежить від віку, LDL, тиску, куріння та анамнезу. Історичне порівняння з довічним ризиком гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії стосується екстремальних значень близько >180 mg/dL, не >180 nmol/L і не >50 mg/dL.

## Атерогенез, фібриноліз і OxPL

Потрапляння у стінку артерії, утримання в матриксі та поглинання модифікованих ліпопротеїнів макрофагами сприяють пінистим клітинам. ApoB та apo(a) мають різні можливості зв’язування. Без вимірювань не припускаємо універсальних кратних прискорень трансцитозу або сталих строків утримання.

Apo(a) експериментально конкурує з плазміногеном за лізиновмісні поверхні. Вивчали активацію через tPA, PAI-1, TFPI й тромбоцитарні реакції. Ці дані не описують однаковий ефект у кожному тромбі. Клінічна й генетична база сильніша для атеросклеротичних подій та стенозу, ніж для універсальної самостійної ролі у венозному тромбозі. Високий Lp(a) сам по собі не показання до антикоагулянтів.

Lp(a) переносить окиснені фосфоліпіди, зокрема продукти фосфатидилхоліну POVPC, PGPC і PEIPC. Фрагменти можуть виступати з ліпідної фази й бути доступними антитілам та рецепторам. Твердження «85 % усіх плазмових OxPL» не універсальне: залежить від класу й методу. OxPL-apoB та OxPL-apo(a) оцінюють пов’язані імунореактивні епітопи, а не всі продукти окиснення. E06 розпізнає певні епітопи окисненого фосфохоліну; IK17 не є просто його людським аналогом.

OxPL може бути ліпідно асоційованим чи ковалентно зв’язаним із білком; незмінної карти доменів немає. Клітинні моделі пов’язують CD36/TLR, NF-κB та запалення. NLRP3 — внутрішньоклітинний комплекс, не «мітохондріальна інфламасома». Перенесення OxPL відрізняється від захисту мембран у матеріалі [GPX4 та перекисне окиснення ліпідів](/uk/knowledge/glutathione-peroxidase-gpx4-ferroptosis-lipids): спільна тема окиснення не робить імунні епітопи та фероптоз взаємозамінними.

## Клапан: від ліпідів до мінералу

Стулка містить колагенову fibrosa, протеогліканову spongiosa та еластичну ventricularis. Механічне навантаження, ендотеліальна дисфункція, ліпідна інфільтрація й запалення взаємодіють. Кальцифікація — більше ніж пасивне зношення, але Lp(a) не єдина причина кожного стенозу.

[![Експериментальна вісь OxPL–автотаксин–мінералізація аортального клапана.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-lipoprotein-little-a-lpa-apoa-kringle-iv-risk-valve-uk-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-lipoprotein-little-a-lpa-apoa-kringle-iv-risk-valve-uk-v1.png)

Bouchareb та співавтори (2015) досліджували клапанну тканину та клітинні моделі, пов’язуючи автотаксин на ліпопротеїнах і продукцію клапанними клітинами із запаленням та мінералізацією. Lp-PLA₂ може гідролізувати окиснені фосфоліпіди до лізофосфатидилхоліну, LPC. Автотаксин, ENPP2, має лізофосфоліпазну D-активність:

$$
\mathrm{LPC+H_2O}\xrightarrow{\mathrm{ATX/ENPP2}}\mathrm{LysoPA+choline}.
$$

LysoPA — лізофосфатидна кислота, окремо від гена LPA. Через рецептори, зокрема LPAR1, вона впливає на RhoA та NF-κB; внески залежать від моделі. Клапанні інтерстиціальні клітини, VIC, переходять у міофібробластний та остеогенний стани. BMP2–Smad, RUNX2, MSX2 і Wnt/β-катенін беруть участь; NOTCH1 допомагає стримувати програму. Не слід подавати їх як один повністю доведений лінійний каскад, завжди безпосередньо ініційований Lp(a).

Тканинно-неспецифічна лужна фосфатаза TNAP/ALPL знижує пірофосфатний бар’єр:

$$
\mathrm{PP_i+H_2O}\xrightarrow{\mathrm{TNAP}}\mathrm{2P_i}.
$$

PPᵢ — неорганічний пірофосфат, Pᵢ — ортофосфат; позначення спрощують залежні від pH іонні форми. Матриксні везикули та локальні кальцій і фосфат сприяють нуклеації. Ідеалізована стехіометрія гідроксиапатиту:

$$
10\mathrm{Ca^{2+}}+6\mathrm{PO_4^{3-}}+2\mathrm{OH^-}\rightarrow\mathrm{Ca_{10}(PO_4)_6(OH)_2}.
$$

Атоми й сумарний заряд збалансовані, але це не повна кінетика тканинного відкладення. Остеокальцин, остеопонтин та інші матриксні білки модулюють процес, а не всі обов’язково прискорюють його. Симптоми та ехокардіографія визначають тяжкість. Vmax ≥4 м/с або середній градієнт ≥40 мм рт. ст. характеризують тяжкий високоградієнтний стеноз; низький потік чи градієнт потребують додаткової оцінки.

## Докази причинного зв’язку

Копенгагенські когорти пов’язали високі значення з інфарктом та стенозом. Різні публікації, пороги й групи порівняння не об’єднуються в універсальне HR. PROCARDIS (Clarke та співавт., 2009) охопив 3145 випадків і 3352 контролі з подальшою реплікацією. Відношення шансів коронарної хвороби становило 1,70 для rs10455872 і 1,92 для rs3798220. Це не особиста ймовірність інфаркту.

Thanassoulis та співавтори (2013) пов’язали rs10455872 з кальцифікацією клапана у 6942 учасників і дослідили клінічні асоціації. Єдиний значущий локус в аналізі не означає єдиний ген клапанної хвороби. Capoulade та співавтори (2015) пов’язали Lp(a)/OxPL із швидшим прогресуванням у ASTRONOMER: це спостережний аналіз всередині випробування, не рандомізація зниження Lp(a).

Менделівська рандомізація зменшує частину змішування та зворотної причинності, проте залежить від інструментів, плейотропії й припущень. Довічна генетична різниця не дорівнює короткій терапії. Оцінки Burgess та співавторів (2018) потрібного великого абсолютного зниження — модельні екстраполяції, не універсальна мета чи підстава переводити одиниці.

Статини залишаються основою зниження LDL. Зазвичай вони не знижують Lp(a), а в деяких аналізах помірно його підвищують. Tsimikas та співавтори (2020) проаналізували 5256 пацієнтів із шести випробувань, не 29 000. Клітинна експресія LPA не доводить єдиного механізму для людей. Підвищення не виправдовує припинення статину. Різницю між пригніченням HMG-CoA-редуктази та цільовим впливом на Lp(a) пояснює [монаколін K і червоний дріжджовий рис](/uk/knowledge/red-yeast-rice-monacolin-k-hmg-coa-safety); подібна до статину мішень не робить добавку терапією Lp(a).

SALTIRE й ASTRONOMER не довели сповільнення вже сформованого стенозу інтенсивним зниженням ліпідів. Причину не можна звести тільки до Lp(a): важливі стадія, мінералізація та інші механізми.

## Лікувальні втручання

| Підхід | Що показано | Обмеження |
|---|---|---|
| Антитіла PCSK9 | Типово близько 20–30 % зниження Lp(a), а також LDL і подій у відповідних популяціях | Вторинні аналізи FOURIER/ODYSSEY не відокремлюють повністю ефект Lp(a); кліренс дискусійний |
| Pelacarsen, ASO | Доставка GalNAc до печінки, деградація РНК через RNase H1; фаза II, 286 осіб, до 80 % при 20 мг щотижня | NEJM 2020, не приписане Lancet дослідження і не ефект 80 мг щомісяця |
| Olpasiran, siRNA | GalNAc та RISC/AGO2; OCEAN(a)-DOSE, 281 особа, глибоке зниження | Близько 100 % після поправки на плацебо не означає від’ємну фізичну концентрацію |
| Lepodisiran | ALPACA 2025, 320 осіб; об’єднані групи 400 мг, 93,9 % середнього в часі зниження з поправкою на плацебо на днях 60–180 | Тривала біохімія не встановлює універсальної корисної річної схеми |
| Zerlasiran | Фаза II: значне тривале зниження | Не плутати із zilebesiran проти ангіотензиногену; потрібні події та тривала безпека |
| Muvalaplin | Пероральне пригнічення складання apo(a)–apoB; KRAKEN, 233 особи, 12 тижнів | При 240 мг: 85,8 % за тестом цілої частинки та 68,9 % за тестом apo(a), з поправкою на плацебо |
| Аферез | Велике гостре зниження з наступним відновленням, вибрані випадки | Реєстри подій не дорівнюють рандомізованим даним; показання різні між країнами |
| Ніацин | Може знижувати Lp(a) | AIM-HIGH/HPS2-THRIVE не встановили додаткової користі на сучасному лікуванні; небажані ефекти |

Дози описують дослідження, а не призначення. ASO та siRNA пригнічують експресію без зміни геномної послідовності. При muvalaplin необхідно відрізняти вільний apo(a) від частинок; відсотки різних платформ без контексту оманливі.

**Оновлення на 8 жовтня 2026 року.** В офіційному повідомленні від 4 вересня Novartis заявив, що Lp(a)HORIZON, NCT04023552, за участю 8323 людей не досяг первинної комбінованої кінцевої точки серцево-судинних подій, хоча pelacarsen знизив Lp(a). Це попереднє повідомлення спонсора, а не повний рецензований звіт. Воно не дає підстав вигадувати HR, P, підгрупові результати чи детальні дані безпеки. Один результат не скасовує спадкового ризику, але обмежує обіцянку, що зниження маркера завжди покращує події.

## Добавки, клінічне обговорення та метод

CoQ10, омега-3 й поліфеноли досліджували у неоднорідних роботах. Невеликі лабораторні зміни, включно з метааналізом CoQ10, не доводять запобігання інфаркту чи стенозу. Обов’язковий антиоксидантний комплекс для високого Lp(a) не встановлений.

Вітамін C із лізином та проліном спирається на гіпотези колагену й зв’язування. Переконливих контрольованих доказів регресії бляшок чи сповільнення стенозу немає. Очищений KIV-10 не дозволяє розрахувати потрібну тканинну концентрацію лізину без фармакокінетики й конкуренції. Відсутність доведеної користі точніша за вигаданий поріг 2–5 ммоль/л. Високі дози аскорбату можуть збільшувати оксалатне навантаження та ризик каменів/нефропатії, особливо за хвороб нирок, і не мають ставати самостійним судинним протоколом.

Практичний підхід — принаймні одноразове вимірювання у дорослого, особистий і сімейний анамнез, контроль загального ризику. Повторення обговорюють при клінічних змінах, сумнівах у методі чи моніторингу лікування. Ціль LDL залежить від категорії ризику: Lp(a) не диктує автоматично <1,0 ммоль/л, антикоагулянти, аферез чи щорічне ехо всім. Шум, симптоми або відома клапанна хвороба дають підстави для індивідуального обстеження.

Це наративний науковий огляд вихідної літератури з адресною перевіркою спірних механізмів, ідентифікаторів та нових результатів 8 жовтня 2026 року. Використано доступні первинні публікації, анотації й сторінки видавців. Частина DOI/PMC/PubMed повертала помилки чи перевірку браузера: повні тексти не всіх джерел прочитані, обмеження не обходилися. HORIZON прочитано на сторінці спонсора. Систематичного пошуку, незалежної GRADE-оцінки, зовнішнього рецензування чи клінічної валідації не проводили. Молекулярну правдоподібність, генетичний ризик та ефект на події оцінено окремо.

## Часті питання

### Чи знижує дієта Lp(a)?

Зазвичай мало, але харчування, рух і відмова від куріння важливі для загального ризику.

### Чи припиняти статин при зростанні Lp(a)?

Ні. Помірне зростання не скасовує користі зниження LDL; зміни обговорюють із лікарем.

### Чи можна просто множити mg/dL на сталий коефіцієнт?

Такий перерахунок ненадійний через різну масу apo(a) та властивості тестів.

### Чи неминучий стеноз за високого Lp(a)?

Ні. Ризик підвищений, але залежить від багатьох чинників; важливі симптоми, огляд і належні обстеження.

### Чи доведено зниження подій pelacarsen?

Повідомлення спонсора у вересні 2026 року вказує на недосягнення первинної точки HORIZON; повний звіт потребує окремої оцінки.

## Джерела

- [Berg K. A new serum type system in man--the Lp system. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963;59:369-382.](https://doi.org/10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.x)
- [McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987;330(6144):132-137.](https://doi.org/10.1038/330132a0)
- [Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946.](https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac361)
- [Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31(23):2844-2853.](https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq386)
- [Kamstrup PR et al. Genetically Elevated Lipoprotein(a) and Increased Risk of Myocardial Infarction. JAMA. 2009;301:2331–2339.](https://doi.org/10.1001/jama.2009.801)
- [Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63(5):470-477.](https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.09.038)
- [Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518-2528.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa0902604)
- [Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368(6):503-512.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109034)
- [Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66(11):1236-1246.](https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.07.020)
- [Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275-2284.](https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz310)
- [Burgess S, Ference BA, Staley JR, et al. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(7):619-627.](https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.1470)
- [Tsimikas S et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020;382:244–255.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1905239)
- [O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211023)
- [Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single-dose lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(21):2075-2083.](https://doi.org/10.1001/jama.2023.21835)
- [Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: a randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(11):1042-1053.](https://doi.org/10.1001/jama.2023.16503)
- [Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;353(1):46-57.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa043175)
- [Marcovina SM, Albers JJ. Lipoprotein (a) measurements for clinical application. J Lipid Res. 2016;57:526–537.](https://doi.org/10.1194/jlr.R061648)
- [Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a). Science. 1989;246(4932):904-910.](https://doi.org/10.1126/science.2530631)
- [Boffa MB, Koschinsky ML. Oxidized phospholipids as a unifying theory for lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305–318.](https://doi.org/10.1038/s41569-018-0153-2)
- [Bouchareb R et al. Autotaxin Derived From Lipoprotein(a) and Valve Interstitial Cells Promotes Inflammation and Mineralization of the Aortic Valve. Circulation. 2015;132:677–690.](https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016757)
- [Zheng KH et al. Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipids Promote Valve Calcification in Patients With Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2150–2162.](https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.070)
- [O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk: insights from the FOURIER trial. Circulation. 2019;139(12):1483-1492.](https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184)
- [Bittner VA et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Risk After Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2020;75:133–144.](https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.10.057)
- [Pauling L, Rath M. Hypothesis: lipoprotein(a) is a surrogate for ascorbate. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(16):6204-6207.](https://doi.org/10.1073/pnas.87.16.6204)
- [Rath M, Pauling L. Immunological evidence for the accumulation of lipoprotein(a) in the atherosclerotic lesion of the hypoascorbemic guinea pig. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87(23):9388-9390.](https://doi.org/10.1073/pnas.87.23.9388)
- [Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Stefanutti C, Pirro M. Supplementation with coenzyme Q10 reduces plasma lipoprotein(a) concentrations but not other lipid indices: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2016;105:198–209.](https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.01.030)
- [Leebmann J, Roeseler E, Julius U, et al. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, extreme negative-risk profile, and high lipoprotein(a) levels: Pro(a)LiFe-Study. Circulation. 2013;128(24):2567-2576.](https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432)
- [AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-2267.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107579)
- [HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203-212.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1300955)
- [Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis (SALTIRE). N Engl J Med. 2005;352(23):2389-2397.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa043876)
- [Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, et al. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the ASTRONOMER trial. Circulation. 2010;121(2):306-314.](https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.900027)
- [Hervio LS et al. Effect of plasminogen activators on human recombinant apolipoprotein(a) having the plasminogen activation cleavage site. 1999.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10556566/)
- [Nissen SE et al. Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392:1673–1683.](https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2415818)
- [Nicholls SJ et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Online 2024;333:222–231.](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2826683)
- [Nissen SE et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332:1992–2002.](https://doi.org/10.1001/jama.2024.21957)
- [Novartis. Lp(a)HORIZON Phase III topline announcement for pelacarsen. 4 September 2026. Sponsor announcement; full results not provided.](https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd)
- [Brunner C, Kraft HG, Utermann G, Müller HJ. Cys4057 of apolipoprotein(a) is essential for lipoprotein(a) assembly. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:11643–11647.](https://doi.org/10.1073/pnas.90.24.11643)
- [Callow MJ, Rubin EM. Site-specific mutagenesis demonstrates that cysteine 4326 of apolipoprotein B is required for covalent linkage with apolipoprotein(a) in vivo. J Biol Chem. 1995;270:23914–23917.](https://doi.org/10.1074/jbc.270.41.23914)