# Жовчні кислоти, FXR і TGR5: вісь кишківник–печінка

- Canonical: https://nutrifit.health/uk/knowledge/bile-acids-fxr-tgr5-gut-liver-axis-metabolism
- Language: uk
- Published: 2026-10-08T22:20:56.590Z
- Updated: 2026-10-08T22:20:56.590Z
- Author: Редакція NutriFit

> Синтез і кон’югація жовчних кислот, BSH/bai, транспорт, FXR–FGF19 і TGR5. Ліпіди, GLP-1, термогенез, випробування MASH та межі доказів.

Жовчні кислоти поєднують три різні функції: травлення харчових жирів, виведення холестерину та клітинну сигналізацію. У просвіті кишки вони входять до змішаних міцел; усередині клітини окремі сполуки активують ядерний рецептор FXR; на поверхні певних клітин діють через TGR5. Для кожної функції важливі інші хімічні форми, концентрації та місця дії. Тому твердження «більше жовчі — кращий метаболізм» не відповідає фізіології: нестача в просвіті погіршує всмоктування жирів, а надмірна дія гідрофобних кислот в іншому компартменті може ушкоджувати мембрани.

Мікробні перетворення, ілеальний транспорт і печінковий зворотний зв’язок змінюють склад пулу без єдиного гарантованого корисного результату. Посилення секреції GLP-1 у клітинному досліді або зменшення експресії ліпогенного гена саме собою не доводить лікування ожиріння чи метаболічно асоційованого стеатогепатиту, MASH.

## 1. Два основні первинні продукти з холестерину

Основні первинні кислоти людини — холева, CA, та хенодезоксихолева, CDCA. Класичний шлях починається в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцита з CYP7A1, холестерин-7α-гідроксилази. Ця P450-монооксигеназа вводить один атом кисню в субстрат, а другий відновлює до води, отримуючи відновні еквіваленти через NADPH і P450-редуктазу.

$$
\mathrm{Cholesterol+O_2+NADPH+H^+}
\xrightarrow{\mathrm{CYP7A1}}
\mathrm{7\alpha-hydroxycholesterol+H_2O+NADP^+}.
$$

HSD3B7 окиснює 3β-гідроксильну групу та переміщує подвійний зв’язок, утворюючи 7α-гідрокси-4-холестен-3-он, C4. Його концентрація у крові використовується в окремих дослідницьких і діагностичних завданнях як непрямий показник синтезу жовчних кислот. На результат впливають час забору, захворювання й метод; це не пряме вимірювання всього потоку.

CYP8B1 вводить 12α-гідроксил і спрямовує проміжні сполуки до CA. Без цього кроку переважає утворення CDCA. AKR1D1 відновлює подвійний зв’язок із формуванням 5β-конфігурації, а ферменти, зокрема AKR1C4, відновлюють 3-кетогрупу до 3α-гідроксилу. CYP27A1 окиснює бічний ланцюг; далі пероксисомні AMACR, ACOX2, HSD17B4 і SCPx беруть участь у перетворенні C27-попередників на C24-кислоти. ACOX2 не можна замінити ACOX1: їхня субстратна спеціалізація різна.

Альтернативний шлях починається з мітохондріального CYP27A1, після чого CYP7B1 у ретикулумі здійснює 7α-гідроксилювання оксистеролів. Історичне найменування «27-гідроксилаза» зберігається, хоча систематична номенклатура враховує стереохімію кінцевого 26-гідроксилювання. Шлях особливо пов’язаний із CDCA; його внесок залежить від віку, стану печінки та субстратів. Постійні частки «90% проти 10%» не характеризують усіх людей.

## 2. Геометрія молекули не визначає клінічної користі

Зігнутий 5β-стероїдний скелет має гідрофільний бік із гідроксилами та більш гідрофобну протилежну поверхню. У CA є 3α, 7α і 12α-гідроксили, у CDCA — 3α і 7α. Мікробне видалення 7α-гідроксилу дає відповідно DCA і LCA. Менше гідроксилів часто означає більшу гідрофобність, але важлива їхня орієнтація: UDCA має 7β-групу і відрізняється від CDCA за однакового числа атомів кисню.

| Кислота | Основні гідроксили | Походження та важлива відмінність |
|---|---|---|
| CA | 3α, 7α, 12α | Первинна; попередник DCA |
| CDCA | 3α, 7α | Первинна; виражена активність FXR у низці тестів |
| DCA | 3α, 12α | Вторинна, після перетворення CA |
| LCA | 3α | Вторинна, після перетворення CDCA; захист потребує метаболізму й виведення |
| UDCA | 3α, 7β | Продукт епімеризації та лікарська речовина з власними показаннями; не еквівалент сильного агоніста FXR |

Індекс гідрофобності є результатом аналітичного порівняння за визначених умов, а не універсальною шкалою токсичності. У системі Heuman (1989) для тауринових кон’югатів tauro-CA відповідає 0, tauro-LCA — 1; tauro-UDCA має −0,47, tauro-CDCA +0,46 і tauro-DCA +0,59. Ці числа не можна переносити на вільні кислоти, довільний pH або силу рецепторної активації. Для суміші можливий зважений показник:

$$
HI_{\rm pool}=\sum_i x_iHI_i,\qquad \sum_i x_i=1,
$$

де (x_i) — молярні частки, виміряні за порівнянних умов. Він не замінює інформації про мономери, міцели та клітинну експозицію.

## 3. Кон’югація з гліцином і таурином

Печінковий SLC27A5, також BACS/FATP5, активує кислоту з утворенням CoA-тіоефіру. BAAT переносить ацильну групу на гліцин або таурин, створюючи амідний зв’язок:

$$
\begin{aligned}
R_b\mathrm{-C(=O)-OH}+\mathrm{CoA-SH+ATP}&\longrightarrow R_b\mathrm{-C(=O)-SCoA+AMP+PP_i},\\
R_b\mathrm{-C(=O)-SCoA}+\mathrm{H_2N-}R_a&\xrightarrow{\mathrm{BAAT}}R_b\mathrm{-C(=O)-NH-}R_a+\mathrm{CoA-SH}.
\end{aligned}
$$

$R_b$ — стероїдвмісний залишок, приєднаний до карбонілу; $R_a$ — $\mathrm{CH_2-COOH}$ для гліцину або $\mathrm{CH_2-CH_2-SO_3H}$ для таурину. Формула показує зв’язки; протонування за біологічного pH розглядається окремо. ATP перетворюється тут на AMP, не лише ADP. Кон’югація знижує pKa: орієнтовно до 4 для гліцинових і приблизно 1–2 для тауринових форм проти близько 5 для багатьох вільних кислот; точні значення залежать від середовища.

Для монопротонної кислоти частку нейтральної HA описує рівняння Гендерсона–Гассельбаха:

$$
f_{HA}=\frac{1}{1+10^{pH-pK_a}}.
$$

При pH 7,4 і pKa 5 частка становить приблизно 0,4%, при pKa 4 — близько 0,04%. Це приклад рівноваги, а не точний прогноз ушкодження мембрани. Вільні кислоти крові не обов’язково переважно незаряджені; кон’югати також не «100% іонізовані» за будь-якого pH. Кисла мікрозона підвищує частку нейтральних гліцинових форм, що важливо для холангіоцитів.

Кон’югати сприяють розчиненню ліпідів і залишаються в просвіті до транспортного захоплення. Змішані міцели містять також фосфоліпіди, холестерин, моногліцериди й жирні кислоти. Критична концентрація міцелоутворення залежить від складу, солей і pH. Жовчні кислоти полегшують доступ до ліпідної межі та відведення продуктів травлення; панкреатична ліпаза і коліпаза залишаються окремою ферментною системою. Не можна звести травлення до рецептора, який безпосередньо «вмикає ліпазу».

## 4. Узгоджений канальцевий експорт

BSEP, кодований ABCB11, переносить жовчні солі з гепатоцита в канальцеву жовч. Він має дві трансмембранні половини і два нуклеотидзв’язувальні домени. ATP-залежні конформаційні переходи змінюють доступ до субстратної порожнини. Два місця зв’язування ATP не слід автоматично називати двома однаково активними каталізаторами: асиметричні ABC-транспортери можуть мати функціонально різні сайти.

MDR3/ABCB4 переносить фосфатидилхолін до зовнішнього шару канальцевої мембрани, звідки він потрапляє в жовч; це флопазна активність за напрямком. ABCG5/ABCG8 беруть участь в експорті стеролів. Фосфоліпіди обмежують дію вільних детергентних мономерів на епітелій. Обсяг потоку та його склад — різні характеристики.

Дефекти ABCB11 і ABCB4 пов’язані зі спадковим холестазом, зокрема PFIC2 і PFIC3. Пригнічення BSEP окремими ліками є можливим механізмом медикаментозного ушкодження печінки, але не пояснює всіх випадків і не завжди є простою конкуренцією. Накопичення кислот, адаптивний транспорт та імунні процеси взаємодіють.

## 5. Правильне тлумачення структурних записів

PDB 3V8D містить CYP7A1 із 7-кетохолестерином, а не безпосереднє зображення реакції холестерину через Compound I. Гем і тіолатний ліганд підтримують загальну P450-хімію, проте відстань із іншим лігандом не є універсальною відстанню до реакційного атома.

TGR5 у структурі 7CFM зв’язаний із синтетичним P395; Yang et al. (2020) дослідили також INT-777. Це допомагає пояснити впізнавання лігандів і G-білковий комплекс, але не дозволяє приписати LCA всі ті самі контакти. PDB 5W21 — FGF23–FGFR1c–α-Klotho, не FGF19–FGFR4–β-Klotho. Підміна α- та β-Klotho змінює саму систему сигналізації. Тут не потрібні вигадані атомні відстані, константи чи число субодиниць.

## 6. Мікробні BSH і декон’югація

Гідролази жовчних солей, BSH, розщеплюють амідний зв’язок, вивільняючи гліцин або таурин і вільну кислоту. Субстратами бувають первинні кон’югати та вже перетворені кон’юговані кислоти. Активність розподілена між бактеріальними групами й залежить від ферменту та субстрату. Більше BSH не означає автоматично здоровішу мікробіоту.

Декон’югація змінює розчинність, транспорт і доступність для наступних ферментів. Вона потрібна для канонічного 7α-дегідроксилювання, але не є обов’язковим першим кроком будь-якої мікробної модифікації. Передчасна декон’югація в тонкій кишці може порушувати міцели та всмоктування жирів. Це пов’язано з [SIBO, моторикою та межами дихальних тестів](/uk/knowledge/sibo-small-intestinal-bacterial-overgrowth-mmc-breath-test), але один рівень DCA не доводить бактеріального надмірного росту.

## 7. bai-шлях і окремий шлях епімеризації

Спеціалізовані анаероби, включно з Clostridium scindens, перетворюють CA на DCA та CDCA на LCA. Послідовність bai включає активацію, окиснення A-кільця, дегідратацію та відновлення. Важливі окиснення 3-гідроксилу й ненасичені проміжні продукти; BaiE забезпечує дегідратаційний етап, пов’язаний із втратою 7α-гідроксилу. Опис «спочатку 7α-OH стає 7-кето, потім просто видаляється цей кисень» для всього шляху неправильний.

Funabashi et al. (2020) відновили багатоступеневе перетворення шістьма ферментами in vitro та перенесли функції в експериментальну бактеріальну систему. Це доводить достатність ферментного набору, не ефективність лікувального пробіотика. Кількість бактерій, експресія, субстрати й транзит разом визначають потік; мала відносна чисельність не обов’язково означає малий метаболічний внесок.

Епімеризація 7-гідроксилу відбувається іншим шляхом — через 7-оксо-проміжний продукт за участю 7α- та 7β-гідроксистероїддегідрогеназ. Так CDCA може перетворюватися на UDCA, іноді через обмін метаболітами між видами. Саме тут доречний 7-оксо-етап. Напрям залежить від субстратів і редокс-умов.

## 8. Пул не дорівнює добовому потоку

Пул дорослої людини часто містить кілька грамів і проходить повторні цикли за добу. Ефективне повернення дозволяє багаторазове використання. «Повертається близько 95%» стосується проходу, а не фіксованої втрати 5% пулу за добу незалежно від числа циклів.

$$
\frac{dP}{dt}=S-L,\qquad S=L\quad\text{за стаціонарного пулу}.
$$

P — маса пулу, S — новий синтез, L — втрати; S і L можна виражати в г/добу. Для спрощених однакових циклів:

$$
L\approx PN(1-r),
$$

де N — добове число оборотів, r — частка повернення за оборот. P = 3 г, N = 4 і r = 0,95 дають приблизно 0,6 г/добу. Це навчальний приклад, не універсальна норма. Склад, їжа, транзит і всмоктування неоднорідні; діарея чи резекція клубової кишки змінюють втрати та зворотний зв’язок.

| Ділянка | Учасники | Напрям та енергія |
|---|---|---|
| Канальцева мембрана печінки | BSEP | Гепатоцит → жовч; ATP-залежний експорт |
| Апікальна мембрана ілеального ентероцита | ASBT/SLC10A2 | Просвіт → клітина; Na⁺-спряжене захоплення |
| Усередині ентероцита | FABP6/IBABP | Зв’язування і внутрішній розподіл |
| Базолатеральна мембрана ентероцита | OSTα/OSTβ | Клітина → портальна кров; полегшений транспорт |
| Синусоїдна мембрана гепатоцита | NTCP та OATP | Кров → печінка; різні механізми й перекривна специфічність |

OSTα/β не можна розташувати на апікальній щітковій облямівці разом з ASBT. NTCP особливо важливий для Na⁺-залежного захоплення кон’югованих солей; OATP мають перекривні субстрати. Поділ «лише кон’юговані проти лише вільних» надто жорсткий. LCA сульфатується, зокрема SULT2A1, та зазнає інших реакцій детоксикації. Це обмежує повернення, не роблячи всмоктування абсолютно нульовим.

[![Ентерогепатична циркуляція: апікальний ASBT, базолатеральний OSTα/β, портальне повернення та зворотний зв’язок FXR–SHP і FXR–FGF19.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-bile-acids-fxr-tgr5-gut-liver-axis-metabolism-fxr-uk-v2.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-bile-acids-fxr-tgr5-gut-liver-axis-metabolism-fxr-uk-v2.png)

## 9. Активність рецептора і загальна концентрація

FXR/NR1H4 — ядерний рецептор, фізіологічні ліганди якого встановили Makishima і Parks (1999). TGR5/GPBAR1 — мембранний G-білокспряжений рецептор, досліджений Maruyama (2002) і Kawamata (2003). Доступність ліганду та клітинні наслідки різняться.

CDCA є сильним ендогенним активатором FXR у багатьох функціональних тестах. Для TGR5 часто активніші LCA, DCA та їхні кон’югати; додавання tauro-LCA змінює порядок порівняно з таблицею вільних кислот. Гідрофобність не є єдиною шкалою для всіх рецепторів. LCA взаємодіє також із VDR і PXR, пов’язаними з метаболічним захистом.

EC50 — концентрація половинного максимального функціонального відгуку в конкретному тесті, Kd — рівноважна константа зв’язування. Вони не обов’язково однакові. Транспорт, рецепторний резерв та підсилення сигналу впливають на EC50:

$$
E(C)=E_0+\frac{E_{\max}C^n}{EC_{50}^{\,n}+C^n},
$$

Тут E₀ — вихідна відповідь, Emax — максимальний приріст понад неї, а EC₅₀ має ті самі одиниці концентрації, що й C.

де C — доступний ліганд, n — коефіцієнт Гілла. Крива не перетворює сумарну концентрацію плазмових кислот на активацію всіх рецепторів. Важливі альбумін, хімічні види, портальна чи периферична кров і час після їжі.

## 10. Транскрипційна регуляція FXR

FXR має N-кінцеву ділянку активації, ДНК-зв’язувальний домен із цинковими пальцями, шарнір і лігандзв’язувальний домен з AF-2. Часто він утворює гетеродимер із RXR на елементах, зокрема IR-1. Ліганд змінює взаємодію з корепресорами та коактиваторами SRC, p300 і CBP, впливаючи на хроматин. Пряме зв’язування ДНК і непряма репресія — різні процеси.

У печінці FXR індукує SHP/NR0B2 — атиповий ядерний рецептор без власного ДНК-зв’язувального домену. Через LRH-1, HNF4α та регуляторні комплекси він зменшує CYP7A1 і CYP8B1. Це негативний зворотний зв’язок, не незворотне вимкнення синтезу. Хроматинні ферменти, зокрема G9a в окремих моделях, не працюють обов’язково однаково на всіх генах і в усіх тканинах (Goodwin et al., 2000).



## 11. Кишковий FXR і ендокринний FGF19

FXR клубової кишки сприяє утворенню FGF19 у людини; у миші функціональний аналог — FGF15. Білок надходить у кров і діє на печінковий FGFR4 із корецептором β-Klotho. Це портальний кров’яний маршрут, не просвіт жовчної протоки. Кіназні каскади, включно з ERK, пригнічують CYP7A1 (Inagaki et al., 2005).

β-Klotho допомагає впізнавати ендокринні FGF і разом із відповідним FGFR забезпечує тканинну вибірковість. Домени KL1 і KL2 організують взаємодії; C-кінцеві частини FGF19/FGF21 відрізняються від FGF23 з α-Klotho. Менша спорідненість до гепарансульфату сприяє циркуляції, але це не просто «видалений гепариновий домен». Не можна призначати універсальну Kd або обов’язковий гексамер без даних відповідного комплексу.

FGF19 впливає також на вуглеводний і енергетичний обмін. Фармакологічна стимуляція FGFR4, тривалість впливу та безпека є окремими питаннями. Фізіологічний механізм не доводить безпечності необмеженого підсилення.

## 12. Динаміка ацетилювання

p300 і NAD⁺-залежна деацетилаза SIRT1 регулюють ацетилювання FXR. Kemper et al. (2009) дослідили передусім Lys217, з меншим внеском Lys157. Ацетилювання може стабілізувати білок і водночас погіршити зв’язування RXR та транскрипційну функцію. Більше рецептора не означає більше корисної активності.

Деацетилювання не є постійним перемикачем «максимальної активності». Важливі цикли станів, коактиватори, харчування та метаболічне середовище. Клітинні й мишачі досліди з ресвератролом не підтверджують клінічної нормалізації FXR добавками ресвератролу, NMN або NR у кожного пацієнта. NAD⁺ — компонент регуляції, а не доведений універсальний дефіцит при всіх стеатозах.

## 13. Ліпогенез та окиснення жирних кислот

FXR/SHP можуть пригнічувати програми SREBP-1c і знижувати ACC, FASN та SCD1 у відповідних моделях. Інсулін, Akt/mTOR і субстрати залишаються регуляторами ліпогенезу. Без клінічного дослідження не можна обіцяти фіксоване «зниження на 60–80% у людини» або повну зупинку синтезу.

Pineda Torra et al. (2003) досліджували FXR–PPARα у людських клітинах і промоторних системах. PPARα регулює гени окиснення. CPT1A утворює ацилкарнітин, CACT переносить його крізь внутрішню мітохондріальну мембрану, CPT2 відновлює ацил-CoA. CPT1A є ацилтрансферазою, не самостійним каналом усієї мембрани. Малоніл-CoA обмежує вхід; його зниження не усуває всіх перешкод окисненню. Послідовність людського промотора PPARα, чутлива до FXR, не була збережена в мишачому промоторі: вид є частиною механістичного висновку.

CD36 посилює захоплення жирних кислот і може збільшувати їхній приплив у печінку, тому не є однозначним захисним маркером. ACOX1 працює в пероксисомному окисненні жирних кислот, ACOX2 також обробляє жовчні проміжні продукти. Експресія не вимірює енергетичний потік без додаткових даних (Watanabe et al., 2004).



## 14. APOC2, APOC3 і PCSK9

APOC2 є кофактором ліпопротеїнліпази, APOC3 обмежує кліренс багатих тригліцеридами частинок кількома механізмами. Kast (2001) і Claudel (2003) показали транскрипційну регуляцію FXR. Вона пояснює можливі зміни тригліцеридів, не роблячи будь-яку жовчну кислоту ліпідознижувальним препаратом.

FXR може зменшувати PCSK9 у людських гепатоцитах. Проте невелике дослідження кінетики LDL (Ghosh Laskar et al., 2017) виявило зниження кліренсу LDL під дією CDCA попри меншу циркулювальну PCSK9. Це різниця між маркером і сумарним результатом. Випробування обетихолевої кислоти також виявляли підвищення LDL. Рецептори, склад частинок і синтез холестерину змінюються разом. [ApoB та кількість атерогенних частинок](/uk/knowledge/apob-vs-ldl-c-atherogenic-particle-number-risk) пояснюють, чому клітинна схема не замінює оцінювання ліпопротеїнів та серцево-судинних наслідків.

## 15. Глюкоза, DAG та інсулінова сигналізація

У моделях FXR/SHP і FGF15/19 змінюють глюконеогенез, PEPCK і G6PC, утворення глікогену та чутливість до інсуліну. Результат залежить від харчового стану, тканини й втручання. Регуляція GSK3 потребує уточнення функціональної модифікації, а не твердження, що будь-яке фосфорилювання «активує глікоген».

Надлишковий діацилгліцерол печінки, DAG, може активувати PKCε і порушувати сигнал від інсулінового рецептора. Зменшення патологічного DAG може послаблювати цей процес. Неправильно називати це «зняттям блоку з PKCε»: саме її активація є частиною запропонованого порушення. Універсального відсотка зниження глюкози стимуляцією FXR тут не встановлено (Ma et al., 2006).



## 16. Фруктоза і ChREBP

Кетогексокіназа спрямовує фруктозу шляхом, який оминає головний PFK-залежний контроль гліколізу. Це сприяє утворенню тріозних попередників, але субстрати, ATP, транспорт і подальші реакції продовжують обмежувати потік. ChREBP разом із MLX регулює вуглеводчутливі елементи та ліпогенні програми.

Caron et al. (2013) досліджували пригнічення ChREBP FXR у людських гепатоцитах із зміною взаємодій p300/CBP і SMRT. Це не універсальний ланцюг «SHP зв’язує MLX, SIRT1 завжди видаляє один ацетил, ліпогенез зникає». Дані підтримують взаємодію регуляторів, не захист від будь-якої кількості фруктози. Додатковий контекст дає матеріал про [фруктозу, кетогексокіназу й ліпогенез](/uk/knowledge/fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld).

## 17. TGR5 і швидкий cAMP-сигнал

TGR5 — семитрансмембранний GPCR. У багатьох досліджених клітинах він зв’язується з Gs, стимулює аденілатциклазу та підвищує cAMP, із подальшою участю PKA, Epac та інших ефекторів:

$$
\mathrm{ATP}\xrightarrow{\mathrm{adenylyl\ cyclase}}\mathrm{3',5'-cAMP+PP_i}.
$$

Відповідь залежить від розташування рецептора, G-білків, фосфодіестераз та доступу ліганду. «TGR5 завжди підвищує cAMP в усіх тканинах» — неправильне узагальнення. Війчасті й невійчасті холангіоцити є показовим винятком.

[![Відповіді TGR5–Gs–cAMP: базолатеральний доступ і GLP-1 у L-клітині, DIO2–UCP1 бурого адипоцита, макрофаг та виняток Gi у війчастих холангіоцитах.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-bile-acids-fxr-tgr5-gut-liver-axis-metabolism-tgr5-uk-v2.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-bile-acids-fxr-tgr5-gut-liver-axis-metabolism-tgr5-uk-v2.png)

## 18. DIO2, локальний T3 і бурий жир

Мишачі та клітинні моделі пов’язують TGR5 із DIO2, дейодиназою типу 2, що перетворює T4 на T3. Локальний T3 діє через тиреоїдні рецептори і підтримує термогенез бурих або бежевих адипоцитів, зокрема UCP1. Цей білок розсіює протонний градієнт внутрішньої мітохондріальної мембрани як тепло, а не безпосередньо синтезує додатковий ATP (Watanabe et al., 2006).

Не можна автоматично приписувати UCP1 звичайному скелетному міоциту. Дані людських м’язових клітин і бурого жиру потребують різних пояснень. Broeders et al. (2015) дослідили 12 здорових жінок протягом двох днів із CDCA та виявили зміни активності бурого жиру й енерговитрат. Це не доводить тривалого схуднення, універсальних 15–20% додаткових витрат або гарантованої відсутності тиреоїдних та інших ризиків при довгому застосуванні.

## 19. L-клітини та GLP-1

TGR5 може посилювати GLP-1 через cAMP-залежні механізми й Ca²⁺. Brighton et al. (2015) показали важливість базолатерального доступу кислот у кишкових експериментальних системах. Концентрація в просвіті та експозиція рецептора не взаємозамінні.

GLP-1 підсилює глюкозозалежну секрецію інсуліну й бере участь у насиченні та спорожненні шлунка. PYY може виділятися з тих самих клітин, але це інший пептид, не другий інкретин із тотожною дією. KATP і конкретні Ca²⁺-канали залежать від моделі. Ендогенний GLP-1 швидко руйнується, а лікарські агоністи GLP-1R мають іншу фармакокінетику. Харчове стимулювання TGR5 не рівнозначне доведеній медикаментозній терапії.

## 20. Макрофаги й запалення

TGR5 експресується в моноцитарно-макрофагальних системах. Pols et al. (2011) та інші клітинні й мишачі роботи пов’язали його стимуляцію із cAMP-залежною модуляцією NF-κB. Це не доводить повного усунення запалення у людей або обов’язкового переходу кожного макрофага з «M1» до «M2». Ці категорії спрощують більшу різноманітність станів.

Фосфорилювання одного залишку p65 не завжди блокує вхід до ядра: важливі сайт і комплекс. Клітини Купфера, кишкова імунна система та кров’яні моноцити перебувають у різних середовищах. Менша окрема цитокінова відповідь не замінює наслідків інфекції, фіброзу чи серцево-судинної хвороби.

## 21. Моторика й епітеліальний захист

Alemi et al. (2013) у мишачих моделях пов’язали TGR5 із 5-HT, CGRP та перистальтикою: оральне скорочення й каудальне розслаблення щодо стимулу сприяють просуванню. Це не встановлює дефіцит TGR5 головною причиною будь-якого людського закрепу. Надмірне надходження жовчних кислот у товсту кишку може посилювати секрецію та діарею.

У холангіоцитах CFTR-пов’язаний транспорт хлориду й обмінник AE2 беруть участь у секреції бікарбонату. Лужна апікальна мікрозона та глікокалікс зменшують протонування кислот і проникнення в клітину. Hohenester et al. (2012) підтримують концепцію «бікарбонатної парасольки» клітинними дослідами, не абсолютним захистом від усіх холестазів.

Masyuk et al. (2013) показали, що первинна війка змінює TGR5-сигнал: у війчастих холангіоцитах можливі Gi та зниження cAMP, без війки — Gs та підвищення cAMP. Потрібно називати тип клітини; загальна схема TGR5 → Gs не передбачає однакової відповіді всього жовчного дерева.

## 22. MASLD і MASH мають багато причин

Метаболічно асоційована стеатотична хвороба печінки, MASLD, та MASH включають надлишок субстратів, інсулінорезистентність, ушкодження, імунні процеси й фіброгенез. Зміни жовчних кислот можуть бути учасниками та наслідками. Передбачувана нестача C. scindens або низький FXR не діагностують і не пояснюють усі випадки.

Активовані зірчасті клітини утворюють позаклітинний матрикс. Втручання в FXR показують антифібротичні ефекти у моделях, але пряма експресія й дія у людських зірчастих клітинах залежать від контексту. Паракринні ефекти через гепатоцити та імунні клітини не доводять однаково високого FXR у кожному типі клітин.

| Вузол | Підтриманий механізм | Що він не встановлює сам собою |
|---|---|---|
| FXR–SHP і FXR–FGF19 | Зворотний зв’язок синтезу | Повне вимкнення CYP7A1 або безпеку необмеженого підсилення |
| Ліпогенні регулятори | Транскрипційні зміни в моделях | Фіксований відсоток зменшення жиру в людини |
| TGR5–DIO2 | Локальну тиреоїдну та термогенну дію | Тривале схуднення без ризику |
| TGR5–L-клітина | Можливість секреції GLP-1 | Еквівалентність лікам GLP-1R |
| Мікробні BSH/bai | Зміну хімічного складу | Універсальний пробіотик чи діагноз дисбіозу |
| Гістологічна кінцева точка | Зміну біопсії у випробуванні | Доведене зниження смерті та декомпенсації |

## 23. Випробування агоністів FXR

Обетихолева кислота, OCA, є 6α-етильним похідним CDCA з вираженою експериментальною активністю FXR. Функціональна потужність не є однією точною Kd чи однаковим «стократним посиленням» у всіх тканинах. Клінічне використання визначають випробування та регуляторний статус.

| Випробування | Дизайн і результат | Основна межа |
|---|---|---|
| FLINT, Neuschwander-Tetri et al., 2015 | 283 рандомізовані; серед оцінених за головною біопсійною точкою NAS поліпшився без погіршення фіброзу у 50/110 проти 23/109 за 72 тижні | Сурогат, не 45% усіх рандомізованих і не доведене зменшення смертності |
| REGENERATE, Younossi et al., 2019 | Основний аналіз 931 учасника F2–F3; поліпшення фіброзу без погіршення NASH: 71/308 з OCA 25 мг проти 37/311 з плацебо за 18 місяців | Іншу головну точку — зникнення NASH без погіршення фіброзу — не досягнуто |
| FLIGHT-FXR, Sanyal et al., 2023 | Фаза 2 tropifexor: зміни ALT і жиру печінки, дозозалежний свербіж | Не встановлено клінічної користі чи універсальної схеми |

NAS підсумовує гістологічні ознаки активності. Набір REGENERATE для безпеки був більшим за головний F2–F3-аналіз; знаменники не можна змішувати. Доза в таблиці описує дослідження, не призначення. Свербіж та підвищення LDL з OCA не дозволяють оцінити весь баланс користі й ризику за однією біопсійною відповіддю.

## 24. Регуляторний статус і свербіж

На перевірку 8 жовтня 2026 року Ocaliva не слід подавати як чинно схвалений у США препарат для PBC: FDA відкликала відповідні дозволи з 24 листопада 2025 року. У ЄС дозвіл відкликано у 2024 році; тимчасове судове призупинення згодом скасовано. Це конкретні юрисдикції, не однаковий світовий статус. OCA також не є універсально схваленою терапією MASH.

Tropifexor і cilofexor — нестероїдні FXR-агоністи, INT-777 та INT-767 — експериментальні сполуки з іншими профілями. Вони не є взаємозамінними готовими ліками з єдиною схемою. Селективність FXR не усуває свербіж автоматично. Людські роботи з MRGPRX4, зокрема Yu et al. (2019), підтримують інший механізм жовчнокислотного відгуку. Мишачі дані TGR5 не доводять прямої його активації кожним FXR-агоністом у людини.

## 25. Рослинні сполуки та клітинні результати

Гугулстерони взаємодіють із кількома рецепторами, не будучи виключно селективними корисними антагоністами FXR (Burris et al., 2005). Szapary et al. (2003) не підтвердили очікуваного зниження LDL у рандомізованому дослідженні екстракту гугулу. Рецепторна гіпотеза не скасовує людських результатів і небажаних реакцій.

Annaba et al. (2010) виявили зменшення ASBT-транспорту під дією EGCG у трансфікованих HEK293 та Caco-2, із залученням мембранних ліпідних рафтів. Це не валідована лікувальна доза зеленого чаю і не доказ лікування MASH. Напій, вільна концентрація, метаболізм та безпека концентрованого екстракту відрізняються від культури клітин.

В’язкі харчові волокна змінюють доступність речовин у просвіті та можуть збільшити жовчні втрати. Ellegård і Andersson (2007) дослідили вівсяні β-глюкани та виведення кислот у дев’яти людей з ілеостомою коротким перехресним дослідом. Модель пояснює механізм, не ефект для кожної людини з цілою кишкою. В’язкість, мікробна переробка та їжа діють разом; не вся клітковина прямо блокує ASBT.

## 26. Вид і компартмент мікробіомного втручання

Ковалентні інгібітори BSH Adhikari et al. (2020) — експериментальні хімічні інструменти, не tauro-β-muricholic acid, TβMCA. Остання важлива як кишковий антагоніст FXR у миші. Cyp2c70 створює відмінний мишачий пул із мурихолевими кислотами; його не можна автоматично переносити на людину.

GlyMCA — стійкий до BSH похідний для кишкової селективної модуляції FXR у мишачих метаболічних дослідах (Jiang et al., 2015). Кишкове пригнічення за певних умов відрізняється від печінкової стимуляції. Блокада BSH не завжди «підсилює корисний FXR»: напрям визначає збереження конкретних агоністів і антагоністів.

Інженерне перетворення bai дозволяє досліджувати причинність між ферментом та метаболітом. Воно не підтверджує клінічної безпеки підвищення DCA чи LCA. Концентрація, місце, епітеліальний захист і потенційне ушкодження залишаються важливими. Аналіз мікробіому або пулу кислот не задає універсального персонального протоколу для ожиріння, MASH, закрепу чи дисліпідемії.

## 27. Межі цього розбору

Це тематичний науковий матеріал з адресною перевіркою первинних досліджень, структурних записів та актуальних регуляторних документів на 8 жовтня 2026 року. Для частини недоступних повних текстів використані доступні анотації та первинні індексовані записи. Це не систематичний огляд, не GRADE і не зовнішнє рецензування; механістична схема не є клінічно валідованим алгоритмом.

Варто послідовно уточнювати хімічну форму, компартмент, клітину та кінцеву точку. Кон’югація не означає вторинне походження; мікробне перетворення не гарантує користі; EC50 не є Kd; транскрипція не є потоком; біопсійна відповідь не доводить меншої смертності. Ці відмінності поєднують біохімію осі кишківник–печінка з чесним прочитанням людських даних.

## Часті питання

### Чому більше жовчних кислот не завжди корисно?

Важливі форма та компартмент: міцели підтримують травлення, а надлишкова гідрофобна дія може ушкоджувати клітини.

### Чи дорівнює TGR5 терапії препаратами GLP-1?

Ні. Секреція, руйнування та лікарська фармакокінетика різні; клітинний дослід не доводить тотожної користі.

### Чи можна прямо переносити мишачі дані BSH?

Ні. Мурихолеві кислоти й Cyp2c70 створюють інший пул; напрям FXR залежить від складу.

### Чи обов’язково FXR знижує LDL?

Ні. Менша PCSK9 не гарантує кращого кліренсу; людські CDCA та OCA потребують окремого оцінювання ліпідів.

## Джерела

- [Makishima M et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999;284:1362–1365.](https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1362)
- [Parks DJ et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor. Science. 1999;284:1365–1368.](https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1365)
- [Goodwin B et al. A regulatory cascade of the nuclear receptors FXR, SHP-1, and LRH-1 represses bile acid biosynthesis. Mol Cell. 2000;6:517–526.](https://doi.org/10.1016/S1097-2765(00)00051-4)
- [Inagaki T et al. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005;2:217–225.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.09.001)
- [Pineda Torra I et al. Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene via activation of the farnesoid X receptor. Mol Endocrinol. 2003;17:259–272.](https://doi.org/10.1210/me.2002-0120)
- [Watanabe M et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest. 2004;113:1408–1418.](https://doi.org/10.1172/JCI21025)
- [Watanabe M et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 2006;439:484–489.](https://doi.org/10.1038/nature04330)
- [Ma K et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006;116:1102–1109.](https://doi.org/10.1172/JCI25604)
- [Kast HR et al. Farnesoid X-activated receptor induces apolipoprotein C-II transcription: a molecular mechanism linking plasma triglyceride levels to bile acids. Mol Endocrinol. 2001;15:1720–1728.](https://doi.org/10.1210/mend.15.10.0712)
- [Claudel T et al. Farnesoid X receptor agonists suppress hepatic apolipoprotein CIII expression. Gastroenterology. 2003;125:544–555.](https://doi.org/10.1016/S0016-5085(03)00896-5)
- [Langhi C et al. Activation of the farnesoid X receptor represses PCSK9 expression in human hepatocytes. FEBS Lett. 2008;582:949–955.](https://doi.org/10.1016/j.febslet.2008.02.038)
- [Ghosh Laskar M, Eriksson M, Rudling M, Angelin B. Treatment with the natural FXR agonist chenodeoxycholic acid reduces clearance of plasma LDL whilst decreasing circulating PCSK9, lipoprotein(a) and apolipoprotein C-III. J Intern Med. 2017;281:575–585.](https://doi.org/10.1111/joim.12594)
- [Maruyama T et al. Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun. 2002;298:714–719.](https://doi.org/10.1016/S0006-291X(02)02550-0)
- [Kawamata Y et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. J Biol Chem. 2003;278:9435–9440.](https://doi.org/10.1074/jbc.M209706200)
- [Kemper JK et al. FXR acetylation is normally dynamically regulated by p300 and SIRT1 but constitutively elevated in metabolic disease states. Cell Metab. 2009;10:392–404.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2009.09.009)
- [Funabashi M et al. A metabolic pathway for bile acid dehydroxylation by the gut microbiome. Nature. 2020;582:566–570.](https://doi.org/10.1038/s41586-020-2396-4)
- [Brighton CA et al. Bile acids trigger GLP-1 release predominantly by accessing basolaterally located G protein-coupled bile acid receptors. Endocrinology. 2015;156:3961–3970.](https://doi.org/10.1210/en.2015-1321)
- [Broeders EPM et al. The bile acid chenodeoxycholic acid increases human brown adipose tissue activity. Cell Metab. 2015;22:418–426.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.002)
- [Pols TWH et al. TGR5 activation inhibits atherosclerosis by reducing macrophage inflammation and lipid loading. Cell Metab. 2011;14:747–757.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.11.006)
- [Alemi F et al. The receptor TGR5 mediates the prokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normal defecation in mice. Gastroenterology. 2013;144:145–154.](https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.09.055)
- [Hohenester S et al. A biliary HCO3− umbrella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced injury in human cholangiocytes. Hepatology. 2012;55:173–183.](https://doi.org/10.1002/hep.24691)
- [Masyuk AI et al. Ciliary subcellular localization of TGR5 determines the cholangiocyte functional response to bile acid signaling. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304:G1013–G1024.](https://doi.org/10.1152/ajpgi.00383.2012)
- [Heuman DM. Quantitative estimation of the hydrophilic-hydrophobic balance of mixed bile salt solutions. J Lipid Res. 1989;30:719–730.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2760545/)
- [Ballatori N et al. OSTalpha-OSTbeta: a major basolateral bile acid and steroid transporter in human intestinal, renal, and biliary epithelia. Hepatology. 2005;42:1270–1279.](https://doi.org/10.1002/hep.20961)
- [Jiang C et al. Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction. Nat Commun. 2015;6:10166.](https://doi.org/10.1038/ncomms10166)
- [Adhikari AA et al. Development of a covalent inhibitor of gut bacterial bile salt hydrolases. Nat Chem Biol. 2020;16:318–326.](https://doi.org/10.1038/s41589-020-0467-3)
- [Caron S et al. Farnesoid X receptor inhibits the transcriptional activity of carbohydrate response element binding protein in human hepatocytes. Mol Cell Biol. 2013;33:2202–2211.](https://doi.org/10.1128/MCB.01004-12)
- [Szapary PO et al. Guggulipid for the treatment of hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:765–772.](https://doi.org/10.1001/jama.290.6.765)
- [Annaba F et al. Green tea catechin EGCG inhibits ileal apical sodium bile acid transporter ASBT. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298:G467–G473.](https://doi.org/10.1152/ajpgi.00360.2009)
- [Ellegård L, Andersson H. Oat bran rapidly increases bile acid excretion and bile acid synthesis: an ileostomy study. Eur J Clin Nutr. 2007;61:938–945.](https://doi.org/10.1038/sj.ejcn.1602607)
- [Yu H et al. MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch. eLife. 2019;8:e48431.](https://doi.org/10.7554/eLife.48431)
- [Neuschwander-Tetri BA et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385:956–965.](https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4)
- [Younossi ZM et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;394:2184–2196.](https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33041-7)
- [Sanyal AJ et al. Tropifexor for nonalcoholic steatohepatitis: an adaptive, randomized, placebo-controlled phase 2a/b trial. Nat Med. 2023;29:392–400.](https://doi.org/10.1038/s41591-022-02200-8)
- [Yang F et al. Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition. Nature. 2020;587:499–504.](https://doi.org/10.1038/s41586-020-2569-1)
- [RCSB PDB 3V8D: CYP7A1 mutant with 7-ketocholesterol. Structural record.](https://www.rcsb.org/structure/3V8D)
- [RCSB PDB 7CFM: GPBAR/TGR5 with synthetic agonist P395. Structural record.](https://www.rcsb.org/structure/7CFM)
- [RCSB PDB 5W21: FGF23–FGFR1c–alpha-Klotho complex. Structural record.](https://www.rcsb.org/structure/5W21)
- [FDA. Intercept Pharmaceuticals, Inc.; withdrawal of approval of a new drug application and abbreviated new drug applications for Ocaliva (obeticholic acid). Federal Register. 24 November 2025.](https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2025-11-24/pdf/2025-20767.pdf)
- [European Medicines Agency. Ocaliva EPAR: EU authorization revocation and subsequent lifting of temporary court suspension. Current regulatory record.](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ocaliva)
- [Burris TP et al. The hypolipidemic natural product guggulsterone is a promiscuous steroid receptor ligand. Mol Pharmacol. 2005;67:948–954.](https://doi.org/10.1124/mol.104.007054)