# NR и NMN: путь NAD⁺, клеточный транспорт и клинические границы

- Canonical: https://nutrifit.health/ru/knowledge/nr-vs-nmn-nad-salvage-pathway-kinetics
- Language: ru
- Published: 2026-10-08T04:39:33.197Z
- Updated: 2026-10-08T04:39:33.197Z
- Author: Редакция NutriFit

> Сравнение никотинамидрибозида и NMN от NAMPT, CD73 и NRK1 до крови и мышц: спор SLC12A8, изотопная фармакокинетика, положительные и отрицательные результаты испытаний.

Вопрос «что лучше повышает NAD⁺ — никотинамидрибозид (NR) или никотинамидмононуклеотид (NMN)?» имеет несколько разных экспериментальных ответов. Рост NAD⁺ в цельной крови, включение меченого предшественника в печёночный пул и изменение функции мышцы измеряют разные процессы. Ни один из них сам по себе не устанавливает, что вещество доставлено интактным в конкретную клетку, восстановило её свободный ядерный или митохондриальный NAD⁺ и улучшило значимый для человека исход. Для сопоставления двух молекул нужно последовательно проследить химическую форму, просвет кишечника, плазму, внеклеточные ферменты, мембрану и внутриклеточное использование; именно на этих переходах строгие выводы исходного текста чаще всего опережают данные.

## Два назначения одной молекулы: редокс-цикл и расходование NAD⁺

Окисленная форма никотинамидадениндинуклеотида принимает гидрид в реакциях гликолиза, окисления пирувата, цикла трикарбоновых кислот и β-окисления, а NADH отдаёт восстановительные эквиваленты дыхательной цепи. В редокс-цикле кофермент меняет степень восстановления, но пиридиновый остов не расщепляется: $\mathrm{NAD}^{+}+2e^{-}+2H^{+}\rightleftharpoons\mathrm{NADH}+H^{+}$. Такой цикл поддерживает катаболизм и синтез АТФ. Отдельно NAD⁺ расходуется как субстрат при деацилировании белков сиртуинами, АДФ-рибозилировании PARP и гидролизе CD38/CD157. Тогда освобождается никотинамид (NAM), который может вернуться в путь синтеза или пройти катаболизм. Поэтому концентрацию NAD⁺ определяют одновременно образование, потребление, реокисление NADH, обмен между компартментами и клеточный состав образца, а не только приём прекурсора.

Измеренный «общий NAD⁺» отличается от свободного отношения $[\mathrm{NAD}^{+}]/[\mathrm{NADH}]$, которое задаёт направление обратимых дегидрогеназных реакций. Цитозольный и митохондриальный матриксный редокс-потенциалы различаются: цитозольное соотношение остаётся относительно окисленным, а матриксные дегидрогеназы и дыхательная цепь формируют иной режим. NAD⁺ и NADH не следует представлять как единый хорошо перемешанный сосуд: ядерный, цитозольный и матриксный пулы связаны потоками метаболитов и транспортом, но ферменты видят локальную доступность субстрата. Оценки свободных концентраций, полученные из индикаторных равновесий или флуоресцентных сенсоров, зависят от метода и ткани; переносить одно фиксированное соотношение на все клетки нельзя. Устойчивость митохондриального пула нельзя выводить только из присутствия NMNAT3: в млекопитающих описан перенос NAD⁺ через внутреннюю мембрану, а вклад локального синтеза и транспорта зависит от модели.

Сиртуины объединены потребностью в NAD⁺, но не тождественны по реакции и локализации. SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно ядерные; SIRT2 главным образом цитозольный; SIRT3, SIRT4 и SIRT5 связаны с митохондриями. Для NAD⁺-зависимого деацетилирования продуктами служат деацетилированный белок, NAM и O-ацетил-АДФ-рибоза; SIRT4/5 имеют иные предпочтения к модификациям белков, поэтому их нельзя свести к единой «скорости деацетилирования». PARP1/2 реагируют на повреждения ДНК и строят поли(АДФ-рибозные) цепи, привлекающие репаративные комплексы, включая XRCC1. При чрезмерной активации PARP1 расход NAD⁺ становится частью энергетического повреждения, однако физиологическая репарация не является патологическим «дренажом». CD38 с преимущественно внеклеточной ориентацией каталитического домена и внутренними топологиями расщепляет NAD⁺ до NAM и АДФ-рибозы, а циклическая АДФ-рибоза связывает этот путь с кальциевой сигнализацией. Родственный CD157 не равен CD38 по активности и распределению.

В мышиных моделях возрастное увеличение CD38-положительных воспалительных клеток связано с уменьшением тканевого NAD⁺; выключение Cd38 ослабляло этот сдвиг. Модель SIRT1–HIF-1α–нарушение ядерно-митохондриальной координации также показывает причинную цепь в экспериментальных системах. У человека возрастной ход NAD⁺ неодинаков между тканями, методами экстракции и составом клеток. Поэтому «универсальное падение на заданный процент» и последующий неизбежный «митохондриальный коллапс» не являются установленным клиническим законом. Снижение NAD⁺ может быть следствием воспаления или другого заболевания и одновременно участвовать в их механизме; направление причинности требует интервенционных данных.

## Три входа к NAD⁺ и локальная цена их использования

Путь *de novo* начинается с L-триптофана: TDO или IDO переводят его в N-формилкинуренин, далее через кинуренин, 3-гидроксиантранилат и реакцию HAAO формируется нестойкий ACMS. Его отвод ферментом ACMSD конкурирует со спонтанной циклизацией в хинолинат; сколько субстрата достигнет QPRT, определяется потоком и локальными условиями, а не одним справочным $K_m$. QPRT использует фосфорибозилпирофосфат (PRPP) для образования NAMN. Далее NMNAT аденилирует NAMN в NAAD, а NADSYN1 с донором амидного азота глутамином завершает синтез NAD⁺. Здесь необходимы источники триптофана, PRPP и АТФ; ответ на дозу прекурсора не равен доступности этих ресурсов во всех тканях. Участие IDO в воспалении дополнительно связывает NAD-биосинтез с кинурениновым маршрутом, но усиление IDO не гарантирует повышения NAD⁺: промежуточные соединения расходуются и другими ветвями.

Никотиновая кислота (NA) входит через NAPRT: $\mathrm{NA}+\mathrm{PRPP}\xrightarrow{\mathrm{NAPRT}}\mathrm{NAMN}+\mathrm{PP_i}$, после чего следуют NMNAT и NADSYN1. Это и есть ветвь Прейсса—Хандлера; называть так весь синтез из триптофана неточно. Клеточная экспрессия NAPRT различается, а микробное дезамидирование NAM может подать в эту ветвь дополнительный субстрат. Клинические различия ниациновых форм и ограничения их применения разобраны в материале о [витамине B₃](/ru/knowledge/vitamin-b3-niacin-lipids-safety). Фармакологические дозы NA могут активировать HCAR2 и вызывать простагландин-опосредованный кожный прилив; отсутствие такого прилива после NR или NMN характеризует переносимость, но ничего не доказывает о старении или тканевой доставке.

В пути реутилизации NAMPT соединяет NAM с PRPP и формирует NMN: $\mathrm{NAM}+\mathrm{PRPP}\xrightarrow{\mathrm{NAMPT}}\mathrm{NMN}+\mathrm{PP_i}$. Затем NMNAT использует АТФ: $\mathrm{NMN}+\mathrm{ATP}\xrightarrow{\mathrm{NMNAT}}\mathrm{NAD}^{+}+\mathrm{PP_i}$. Реакция NAMPT часто выступает регулирующим звеном при данном клеточном состоянии, но не является неизменно единственным «бутылочным горлышком»: концентрации NAM и PRPP, доступность АТФ, обратные связи и активность NMNAT меняют поток. Описанное в энзимологии фосфорилирование остатка гистидина NAMPT важно для катализа; из одного измеренного $K_m$ нельзя вывести, что фермент всегда полностью насыщен в живой ткани. Внеклеточный NAMPT обсуждают и как секретируемый белок, и как потенциальный регулятор, однако его функции нельзя автоматически приравнять к внутриклеточной реакции: внеклеточные субстраты и компартмент иные.

NMNAT1 локализована преимущественно в ядре, NMNAT2 ассоциирована с цитозолем, Гольджи и аксональным транспортом, а NMNAT3 связана с митохондриальными и некоторыми тканеспецифическими пулами. Падение короткоживущей NMNAT2 после повреждения аксона позволяет накопиться NMN и уменьшиться NAD⁺; изменённое отношение этих метаболитов участвует в активации SARM1, чья NADазная активность ускоряет аксональную дегенерацию. Это не означает, что пероральный NR предотвращает такую дегенерацию у человека. Также локализация NMNAT1 около ядерных потребителей не даёт основания утверждать обязательное прямое «туннелирование» каждой вновь образованной молекулы NAD⁺ к PARP1 или SIRT1. Компартментальная карта нужна, чтобы понять, почему одинаковое изменение цельнокровного маркера может сопровождаться разными локальными ответами.

## NR и NMN на клеточной границе: что следует из заряда и эксперимента

NR — пиридиниевый рибонуклеозид, а NMN содержит ещё 5′-фосфат. Поэтому описание NR как строго «электронейтральной» молекулы, а NMN как универсального двухзарядного аниона химически некорректно: состояние ионизации учитывает и пиридиниевый центр, и фосфат, а соли включают противоион. Фосфат увеличивает гидратацию и энергетическую цену пассивного прохода через липидный бислой. Уравнение Борна $\Delta G\propto z^2(1/\varepsilon_{\mathrm{lipid}}-1/\varepsilon_{\mathrm{water}})/r$ иллюстрирует вклад электростатики, но не определяет проницаемость реальной мембраны с белками, изменяемой конформацией и возможным эндоцитозом. Вывод о низкой пассивной проницаемости NMN не тождествен выводу «интактный NMN физически никогда не входит в клетки».

Один хорошо исследованный путь начинается во внеклеточной среде: экто-5′-нуклеотидазы снимают фосфат с NMN, образовавшийся NR пересекает плазмалемму, внутриклеточная NRK вновь фосфорилирует его до NMN. Реакции можно записать как $\mathrm{NMN}_{ext}+H_2O\xrightarrow{\mathrm{экто\text{-}5′\text{-}нуклеотидаза}}\mathrm{NR}_{ext}+P_i$ и $\mathrm{NR}_{int}+ATP\xrightarrow{\mathrm{NRK1/2}}\mathrm{NMN}_{int}+ADP$. CD73/NT5E — кандидат на первом шаге: это GPI-связанный наружной мембраной фермент, для которого AMP является хорошо известным субстратом. В опытах Ratajczak с первичными гепатоцитами и клеточными линиями изотопное мечение и выключение NRK1 поддержали схему внеклеточного образования NR. Однако частный результат при данных концентрациях, ферментном профиле и времени инкубации не доказывает единственный универсальный вход NMN и не задаёт фиксированную долю CD73 во всех тканях человека. У разных эктофосфатаз и сывороточных ферментов возможны пересекающиеся роли; отличать ферментный гидролиз до мембраны от внутриклеточной переработки позволяет именно метка на фосфате и пиридиновом скелете, а не только общий NAD⁺ в клетке.

Для NR описано участие переносчиков нуклеозидов, в частности ENT1/SLC29A1 и ENT2/SLC29A2; транспорт и его фармакологическое подавление зависят от клеточной линии и используемого ингибитора. Уравновешивающий перенос означает направление по градиенту, который внутри клетки поддерживает фосфорилирование NR. Экспрессия ENT2 в мышце и ENT1 в эндотелии делает эти белки биологически релевантными, но не позволяет указать единственную тканевую скорость переноса из общего профиля экспрессии. ENT4/PMAT нельзя без прямой демонстрации переносимости NR включать в доказанный список его переносчиков; особенности кислого pH при транспорте других субстратов такой демонстрацией не служат.

NRK1 (NMRK1) широко экспрессируется и играет важную роль в ответе клеток на экзогенный NR; NRK2 (NMRK2) особенно значима в поперечнополосатой мышце и может индуцироваться при повреждении в животных моделях. Обе используют АТФ, а полученный NMN далее аденилируют NMNAT1–3. Отличие NRK2 по месту экспрессии нельзя превращать в клиническую «аварийную терапию» кардиомиопатии без человеческих интервенционных исходов. Сравнение табличных $K_m$ NRK1 и NRK2 или $K_m$ CD73 с концентрацией после приёма мало что говорит о преобладании пути, пока неизвестны локальная концентрация свободного субстрата, экспрессия, $V_{max}$, конкуренты и распределение по компартментам.

Спор о SLC12A8 требует симметричного описания. Grozio и соавторы сообщили о натрий-зависимом поглощении NMN и изменении ответа при манипуляциях со Slc12a8 в кишечных моделях мышей. Schmidt и Brenner оспорили трактовку данных и правдоподобность отнесения белка семейства SLC12 к специфическому переносчику NMN; изотопные эксперименты в других моделях выявили значительный вклад предварительной переработки. Комментарий оппонентов не является независимым доказательством невозможности любого прямого транспорта, как и один положительный эксперимент не доказывает доминирование SLC12A8 в человеческом кишечнике. Скорость появления метки в крови, изменение NAD⁺ после дозы и изменение экспрессии Slc12a8 также не эквивалентны доказательству прохождения интактного NMN через конкретную мембрану. Для выбора клинической формы вопрос пока не разрешён количественно в организме человека.

[![Схема показывает наружный NMN, его возможное превращение эктофосфатазами, включая CD73, в NR, перенос NR через ENT1/ENT2, фосфорилирование NRK и образование NAD⁺ при участии NMNAT. Прямой путь через SLC12A8 отмечен вопросом как спорный.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-nad-cell-entry.ru.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-nad-cell-entry.ru.png)

## От кишечника к ткани: почему метка меняет смысл слова «биодоступность»

Пероральная молекула проходит просвет кишечника, ферменты щёточной каймы, микробное сообщество, энтероцит и печёночное первое прохождение. NR может расщепляться до NAM, а NMN — сперва дефосфорилироваться до NR; судьба зависит от маршрута введения и микробной среды. В изотопных экспериментах Liu и соавторов перорально введённые NR и NMN в значительной степени пополняли печёночный пул через NAM, тогда как внутривенное введение позволяло наблюдать и прямое поступление интактных форм в несколько тканей. Это важное различие исключает одинаковую фармакокинетическую характеристику для «NR вообще» или «NMN вообще». Из результата у мышей нельзя назначить человеку универсальную долю интактного всасывания или заявить, что после приёма вся доза неизбежно превращается в NAM.

Микробная никотинамидаза PncA дезамидирует NAM до никотиновой кислоты: $\mathrm{NAM}+H_2O\xrightarrow{\mathrm{PncA}}\mathrm{NA}+NH_3$. Последующая экспозиция NAAD и активность пути NAPRT помогают распознать переработку, однако метаболит в крови без изотопного разрешения не называет свой исходный атомный источник. В моделях с изменённой микробиотой вклад этого маршрута менялся. Экстраполировать наблюдения на всякого человека сложно из-за состава микробиоты, диеты, скорости транзита и того, достигла ли доза участка кишечника, где соответствующие организмы активны.

В портальной системе печень перерабатывает NAM, NA, NR и их продукты, а также сама высвобождает NAM. Поэтому изменение NAD⁺ в крови может отражать печёночный синтез и обмен, а не преимущество прямого проникновения исходной молекулы в нейрон, мышцу или миокард. Измерение LC–MS/MS особенно информативно, если различены NAD⁺, NADH, NAM, NR, NMN, NAAD, метилированные продукты и изотопом помеченные фрагменты, указаны матрица и момент забора. Цельная кровь, PBMC, плазма, мышечный биоптат и внеклеточные везикулы представляют разные системы. Изменение NAD⁺ в цельной крови нельзя без ткани и контроля состава клеток объявлять восстановлением митохондриального матрикса.

[![Схема разделяет пероральный путь через кишечник, NAM и печень и внутривенный путь в эксперименте, затем отличает маркер NAD⁺ в крови от измерения в ткани и функционального исхода.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-nad-route-evidence.ru.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-nad-route-evidence.ru.png)

Нейрональная доставка — показательный пример этой границы. В работе Vreones после NR измеряли NAD⁺ и белковые маркеры в плазменных внеклеточных везикулах, обогащённых везикулами предположительно нейронного происхождения, у 22 участников исходного перекрёстного исследования. Авторы не брали ликвор и паренхиму головного мозга; тем более они не отслеживали прохождение интактного NR через гематоэнцефалический барьер. Результат интересен как косвенный биомаркер, но формулировки «прямое проникновение NR в мозг доказано» и «NMN обязан гидролизоваться на капиллярах» выходят за пределы эксперимента. Наличие нуклеозидных переносчиков на эндотелии даёт механизм-кандидат, который требует адресного теста у человека.

Для скелетной мышцы ситуация аналогична: экспрессия ENT и NRK не гарантирует повышение NAD⁺ в мышечном матриксе и не делает NAMPT несущественной. В исследовании Elhassan NR изменял метаболом NAD-связанных соединений и транскрипционные сигнатуры в биоптатах пожилых мужчин, но такие изменения нельзя автоматически переводить в прирост АТФ, выносливости или доказанную анти-воспалительную терапию. Аналогичный вопрос возникает при изучении митофагии: изменение клеточного сигнала не равно проверенному приросту работоспособности.

## Эффекторы NAD⁺: механизм возможен, эффект не предрешён

В экспериментальных системах NAD⁺-зависимая SIRT1 деацетилирует PGC-1α и факторы FOXO, меняя транскрипционные программы митохондриального биогенеза, стрессового ответа и метаболизма липидов. Упрощённая цепь выглядит как SIRT1 → состояние ацетилирования PGC-1α → взаимодействие с ядерными респираторными факторами → TFAM и экспрессия генов дыхательной системы. Она зависит также от активности ацетилтрансфераз, клеточного стресса, доступности кислорода и субстрата. Утверждение «капсула повышает NAD⁺, следовательно PGC-1α активируется и митохондрии размножаются» пропускает все эти измерения. FOXO1/3 регулируют, среди прочего, антиоксидантные ответы, а CPT1B участвует в доставке длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный окислительный контур; междоменная связь подробно разобрана в материале о [карнитиновом челноке CPT1](/ru/knowledge/carnitine-palmitoyltransferase-cpt1-fatty-acid-oxidation).

В матриксе SIRT3 деацетилирует метаболические белки, включая SOD2 и компоненты дыхательной цепи; IDH2 поддерживает NADPH-зависимую антиоксидантную сеть. Но повышение общего NAD⁺ в крови не измеряет доступность свободного NAD⁺ для SIRT3 в матриксе. Прямая проверка требует тканевого анализа, валидированных маркеров ацетилирования мишеней и функционального исхода. Для PARP1 также существует двойной эффект: NAD⁺ нужен репарации, а интенсивное повреждение ДНК активирует такой расход NAD⁺, который сам ведёт к энергетической уязвимости. Приписывать прекурсору способность «исправлять ДНК» по одной концентрации NAD⁺ нельзя.

В исходной литературе встречаются таблицы с $K_m$ для PARP1, CD38, SIRT1 и SIRT3, превращённые в ранжирование «кто первым получит NAD⁺». Это неверный переход от параметра очищенного фермента к клеточному потоку. Для фермента справедлива зависимость $v=V_{max}[S]/(K_m+[S])$ лишь при оговорённых условиях и без дополнительных ингибиторов; в клетке важны свободный $[S]$ данного компартмента, количество активного белка, конкурирующие субстраты, NAM как продуктовый ингибитор, повреждение ДНК и топология CD38. Нельзя на основании условных $K_m$ объявлять, что SIRT3 «выключается первой», а PARP1 «перехватывает» весь NAD⁺ при старении. Поэтому числовую иерархию исходника сохраняем как предмет критического разбора, а не как клиническое правило.

## Клинические эксперименты: матрица, популяция и первичный исход

Большая часть интервенций проверяет метаболиты и переносимость в коротких исследованиях, а не длительность здоровой жизни. NR и NMN не сравнивались в достаточном прямом рандомизированном испытании с одинаковой популяцией, эквивалентной дозировкой, методом тканевого измерения и клинической конечной точкой. Поэтому «победа» одного прекурсора по отдельному раннему исследованию логически невозможна. Точные эффекты ниже относятся к названному дизайну; они не задают оптимальную дозу для общей популяции.

| Работа и форма | Кого и что изучали | Что обнаружено и где проходит граница |
| :--- | :--- | :--- |
| Trammell, NR | Небольшое исследование фармакокинетики у здоровых взрослых; разные разовые дозы | Дозозависимое изменение метаболома NAD в крови поддерживает пероральную биодоступность пути. Когорта и наблюдение не позволяют судить о заболеваниях и старении. |
| Martens, NR | Перекрёстное плацебо-контролируемое исследование, 30 людей среднего и старшего возраста, 1000 мг/сут 6 недель | Возрос NAD-связанный пул в крови. Сигнал по систолическому давлению в подгруппе с повышенным исходным САД носит исследовательский характер; он не устанавливает профилактику сосудистых событий и требует подтверждения. |
| Conze, NR | Рандомизированное исследование 8 недель у взрослых с избыточной массой, несколько доз NR | Цельнокровный NAD⁺ повышался дозозависимо; в изученный срок переносимость была приемлемой. Это не доказательство долгосрочной безопасности или органоспецифической пользы. |
| Elhassan, NR | Небольшое исследование пожилых мужчин с мышечными биоптатами после 21 дня | Изменились NAD-метаболиты мышцы и транскрипционные/воспалительные сигнатуры. Подтверждённого прироста физической функции на основании этих молекулярных исходов нет. |
| Irie, NMN | Десять здоровых мужчин, однократные дозы 100, 250 и 500 мг | Описана краткосрочная переносимость и метаболиты NAM. Малое открытое исследование не устанавливает безопасность длительных высоких доз. |
| Yoshino, NMN | 25 женщин после менопаузы с предиабетом и избытком массы; 250 мг/сут 10 недель | Улучшилась измеренная клэмпом мышечная инсулин-стимулированная утилизация глюкозы и появились сигнальные изменения в мышце. Это популяционно узкий физиологический результат, не доказательство профилактики диабета или универсального эффекта у мужчин. |
| Pencina, MIB-626 | 30 взрослых ≥45 лет с избыточной массой или ожирением; 1000 мг дважды в сутки 28 дней | Циркулирующий NAD⁺ вырос; между группами были краткосрочные сдвиги LDL, ДАД и массы тела. Мышечный NAD⁺ значимо не вырос; сила, аэробная способность, утомляемость, восстановление фосфокреатина и инсулиночувствительность не улучшились. |
| Huang, Uthever/NMN | 62 завершивших из 66 набранных взрослых; 300 мг/сут 60 дней | Межгрупповые изменения клеточного NAD⁺/NADH и дистанции 6-минутной ходьбы статистически незначимы ($p=0{,}40$ и $p=0{,}38$). Рост внутри группы нельзя выдавать за эффект против плацебо. |

В Yoshino результат по клэмпу заслуживает внимания именно потому, что измерена функция конкретной ткани в определённой группе; нельзя заменять его словами «лечение инсулинорезистентности доказано». Pencina демонстрирует обратную полезную границу: большой рост крови не сопровождался ростом мышечного NAD⁺ или улучшением нескольких мышечных и метаболических исходов. Некоторые сердечно-сосудистые показатели улучшились в коротком малом испытании, но их клиническая воспроизводимость и причинный механизм неизвестны. Huang особенно нагляден методологически: и биохимический показатель, и 6-минутная ходьба сравнивались с плацебо, а межгруппового подтверждения не было. Оценка только процента внутри получавшей NMN группы создала бы ложный положительный вывод.

Отсутствуют данные, что повышение NAD⁺ в доступной матрице замедляет старение человека, предотвращает нейродегенерацию или продлевает жизнь. Даже положительный ответ тканей в биопсии не сообщает, какая часть эффекта вызвана прямым входом NR/NMN, а какая — NAM, NA и повторным синтезом. Доказательство преимуществ конкретной формы должно одновременно показать экспозицию, механизм и заранее выбранный клинический исход, с достаточным сроком и контролем множественных сравнений.

## Метилирование NAM: установленная реакция и пока не установленный «дефицит метила»

Когда образование NAM превышает его локальное включение через NAMPT, часть потока проходит через никотинамид-N-метилтрансферазу NNMT. Реакция $\mathrm{NAM}+\mathrm{SAM}\xrightarrow{\mathrm{NNMT}}1\text{-}\mathrm{MNA}+\mathrm{SAH}$ переносит метильную группу S-аденозилметионина (SAM) на азот пиридинового кольца NAM. Затем альдегидоксидаза образует пиридоновые производные, в том числе 2-PY и 4-PY, которые выводятся почками. Измерение 1-MNA и 2-PY подтверждает направление катаболизма, но само по себе не доказывает повреждение метилома или дефицит фолата. Важно и уточнение химии: исходный текст ошибочно относил атаку NNMT к «карбамоилпиридиниевому азоту»; метилируется пиридиновый азот NAM.

SAH может гидролизоваться с образованием гомоцистеина, а гомоцистеин реметилируется через BHMT в печени с использованием бетаина либо через метионинсинтазу MTR с участием 5-метилтетрагидрофолата и витамина B₁₂. Эти процессы связаны с циклом метионина, но их скорости регулируются пищевым статусом, печенью, почками и обратимыми реакциями. Следовательно, стехиометрия NNMT не позволяет вычислить из массы капсулы величину подъёма гомоцистеина и не устанавливает универсальный опасный порог дозы NR/NMN. В исследованиях с ростом метилированных катаболитов нужно отдельно смотреть плазменный гомоцистеин, SAM/SAH в релевантной матрице и клинические исходы; отсутствие таких измерений оставляет гипотезу открытой.

Предложение автоматически добавлять бетаин в весовой пропорции 1:1 к NR/NMN, а также метилфолат и B₁₂ в фиксированных высоких дозах, не вытекает из представленных клинических испытаний. Даже если донор метила участвует в пути, это не доказывает пользу профилактического «буфера» без выявленного дефицита или повышенного гомоцистеина. Практическая оценка должна исходить из состояния человека, лекарств, функции почек и питания; при интерпретации лабораторных данных важно помнить о первичных причинах гипергомоцистеинемии. Биохимическая роль SAM и разница между субстратной схемой и клиническим эффектом подробно разобраны в материале о [S-аденозилметионине и метилировании](/ru/knowledge/same-s-adenosylmethionine-methylation-cns).

## От формы и времени приёма к исследуемой гипотезе

Исследованные в клинике дозы — описание протоколов, а не утверждённые «коридоры терапии старения». Хлорид NR применялся в пероральных исследованиях с измеренным ответом крови. Для NMN изучались обычные пероральные и микрокристаллические формы; данные о превосходстве сублингвальной, липосомальной или кишечнорастворимой формы по тканевой доставке и клиническому исходу человека в данной базе отсутствуют. Нельзя на основании конструкции капсулы утверждать, что она обходит первое прохождение, CD73 или SLC12A8. Если разработчик формы заявляет такую кинетику, нужны сравнительные исследования с одинаковой дозой, отслеживанием исходной молекулы и метаболитов, временем забора и заранее названной матрицей.

CLOCK:BMAL1 участвует в циркадной регуляции NAMPT, а NAD⁺ и SIRT1 обратной связью влияют на клеточные часы. Работы Nakahata и Ramsey показывают биологический механизм, но не устанавливают для всех людей максимум NAMPT строго в 07:00–09:00 и не доказывают, что вечерний NR или NMN вызывает бессонницу. Фаза циркадных процессов зависит от вида, ткани, сна и времени питания. Поэтому перенос клеточной или мышиной фазы на «обязательное утреннее окно» в клиническом назначении методологически неверен; время приёма в исследованиях следует описывать как часть протокола, а не как лечебный закон.

Ингибирование CD38 флавоноидами, включая апигенин, наблюдали в биохимических и клеточных системах. Для выбора пероральной комбинации нужны данные о достижимой свободной концентрации в нужном компартменте, специфичности и клиническом результате; значение $IC_{50}$ очищенного фермента не превращает дозу апигенина в терапию дефицита NAD⁺. Полезную связь между CD38 как мишенью и реальными пределами флавоноидных данных показывает материал об [апигенине, CD38 и сне](/ru/knowledge/apigenin-gaba-cd38-nad-sleep). Аналогично взаимодействия ресвератрола/птеростильбена с SIRT1 зависят от субстрата и условий анализа: «активация сиртуина» не равна удлинению жизни человека. Одновременное добавление уролитина A или PQQ может служить исследовательской гипотезой о качестве митохондрий и биогенезе, но не доказанной «триадой долголетия» и не основанием для фиксированного многокомпонентного протокола.

Лабораторный контроль в испытаниях включал безопасность и метаболиты в заданные сроки, а не универсальный курс каждые 12 недель. Если NR или NMN рассматриваются в исследовательском или индивидуально клиническом контексте, следует зафиксировать исходное состояние, состав препарата, сопутствующие средства, функцию печени и почек, а анализировать изменения тем же методом и в той же матрице. Общий NAD⁺ в крови не является валидированным самостоятельным тестом «биологического возраста». Гомоцистеин интерпретируют с учётом локальных референсов и факторов риска; один узкий «нормальный» диапазон из исходного текста нельзя назначать всем лабораториям и популяциям.

| Вопрос сравнения | NR | NMN | Что действительно требуется для ответа |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| Химический переход у клеточной поверхности | Рибонуклеозид; вход через описанные нуклеозидные переносчики возможен | Фосфорилированная молекула; дефосфорилирование во многих моделях, прямой транспорт обсуждается | Изотопное прослеживание исходной молекулы и фосфата в конкретной ткани человека |
| Внутриклеточный маршрут | NRK1/2 → NMN → NMNAT → NAD⁺ | При входе интактным: NMNAT; после дефосфорилирования: NRK → NMNAT | Компартментальная концентрация, активность ферментов и поток, а не один общий NAD⁺ |
| Человеческая доказательная база | Повышение маркеров NAD; отдельные малые физиологические сигналы | Повышение маркеров NAD; один тканевый клэмп-результат и ряд отрицательных функциональных исходов | Прямое рандомизированное сравнение с заранее заданным клиническим исходом |
| ГЭБ, мышцы, «антиэйджинг» | Прямая доставка интактного NR в мозг человека не доказана приведённой работой EV | Универсальная непроницаемость или преимущество определённой формы не установлены | Тканеспецифичная фармакокинетика, безопасный срок и клиническая репликация |

## Как собран обзор и где заканчиваются данные

Это нарративная редакционная переработка предоставленного корпуса литературы, а не систематический обзор или формальная оценка GRADE. При подготовке 4 октября 2026 года адресно сверены первичные работы, от которых зависят ключевые границы вывода: клеточная переработка NMN и NRK1, путь пероральной/внутривенной метки, матрица Vreones и межгрупповые результаты клинических испытаний Pencina и Huang. Остальные источники используются в рамках исходной библиографии без заявления о повторном полном поиске, исчерпывающем охвате, независимой рецензии или проверке каждой ссылки. Особую неопределённость создают различия видов, доз, экспозиции, химических форм, предварительной обработки образца, тканей и длительности наблюдения. Отрицательные результаты некоторых конечных точек не доказывают невозможность любого эффекта в другой популяции, но запрещают объявлять пользу уже установленной.

Различие NR и NMN прежде всего задаёт проверяемые гипотезы о внеклеточном гидролизе, переносе и локальном синтезе NAD⁺. Обе формы могут поднять доступные маркеры NAD-метаболизма у человека; из этих маркеров пока нельзя выбрать универсально лучший прекурсор или вывести профилактику старения. Наиболее содержательные следующие исследования должны измерять параллельно меченый поток, конкретную ткань и клинически значимый заранее выбранный исход, а также показывать отрицательные результаты рядом с положительными.

## Как подготовлен обзор

Это нарративный обзор NR, NMN и обмена NAD⁺ на основе подборки из 29 публикаций. В редакции от 4 октября 2026 года адресно сверены ключевые расхождения в интерпретации фармакокинетических и клинических результатов. Исчерпывающий поиск по заранее заданному протоколу, метаанализ и формальная оценка риска смещения каждой работы не проводились.

Клеточные пути превращения предшественников, измерение NAD⁺ в крови, содержание в отдельной ткани и клинические исходы рассматриваются отдельно. Данные о выделенных из плазмы везикулах не являются прямым измерением метаболита в мозге. Результат зависит от формы, пути введения, длительности, популяции и конечной точки; изменение биомаркера не устанавливает улучшения функции или долгосрочной пользы.

## Частые вопросы

### Чем NR отличается от NMN на входе в клетку?

NMN содержит фосфат, который затрудняет пассивный проход через мембрану. В ряде клеточных моделей он сначала дефосфорилируется во внеклеточный NR; универсальность этого пути для всех тканей человека и вклад прямого транспорта остаются неустановленными.

### Доказывает ли рост NAD⁺ в крови пользу для мышцы или мозга?

Нет. Цельная кровь, мышечный биоптат и мозг — разные матрицы. В одном исследовании NMN значительно поднял циркулирующий NAD⁺ без значимого улучшения мышечного NAD⁺ и функциональных тестов.

### Есть ли доказанное преимущество NR перед NMN?

Достаточного прямого сравнительного испытания с одинаковой популяцией, дозой, тканевыми измерениями и клиническим исходом нет. Выбор по отдельным биомаркерам был бы преждевременным.

### Нужно ли всем добавлять бетаин к NR или NMN?

NNMT расходует SAM при метилировании никотинамида, но клиническая необходимость фиксированного соотношения бетаина к NR/NMN не подтверждена представленными испытаниями.

## Источники

- [Harden A., Young W. J. The alcoholic ferment of yeast-juice. Proc R Soc Lond B. 1906;77(519):405–420.](https://doi.org/10.1098/rspb.1906.0029)
- Warburg O., Christian W. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten (Pyridinnucleotide). Biochem Z. 1936;287:291–328.
- [Preiss J., Handler P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. J Biol Chem. 1958;233(2):493–500.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13563523/)
- [Bieganowski P., Brenner C. Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell. 2004;117(4):495–502.](https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00416-7)
- [Cantó C., Houtkooper R. H., Pirinen E., et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab. 2012;15(6):838–847.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.04.003)
- [Gomes A. P., Price N. L., Ling A. J., et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624–1638.](https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.037)
- [Camacho-Pereira J., Tarragó M. G., Chini C. C. S., et al. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127–1139.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006)
- [Chini C. C. S., Peclat T. R., Warner G. M., et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is a key driver of age-related NAD+ decline. Nat Metab. 2020;2(11):1284–1304.](https://doi.org/10.1038/s42255-020-00305-3)
- [Ratajczak J., Joffraud M., Trammell S. A. J., et al. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nat Commun. 2016;7:13103.](https://doi.org/10.1038/ncomms13103)
- [Trammell S. A. J., Schmidt M. S., Weidemann B. J., et al. Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nat Commun. 2016;7:12948.](https://doi.org/10.1038/ncomms12948)
- [Martens C. R., Denman B. A., Mazzo M. R., et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018;9(1):1286.](https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7)
- [Conze D., Brenner C., Shannon P. Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Sci Rep. 2019;9(1):9772.](https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z)
- [Elhassan Y. S., Kluckova K., Fletcher R. S., et al. Nicotinamide riboside augments the aged human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures. Cell Rep. 2019;28(7):1717–1728.e6.](https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.043)
- [Irie J., Inagaki E., Fujita M., et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020;67(2):153–160.](https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313)
- [Yoshino M., Yoshino J., Kayser B. D., et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021;372(6547):1224–1229.](https://doi.org/10.1126/science.abe9985)
- [Pencina K. M., Lavu S., Dos Santos M., et al. MIB-626, an oral formulation of a microcrystalline unique polymorph of beta-nicotinamide mononucleotide, increases circulating nicotinamide adenine dinucleotide and its metabolome in middle-aged and older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023;78(1)](https://doi.org/10.1093/gerona/glac049)
- [Pencina K. M., Valderrabano R., Wipper B., et al. Nicotinamide adenine dinucleotide augmentation in overweight or obese middle-aged and older adults: a physiologic study. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(8):1968–1980.](https://doi.org/10.1210/clinem/dgad027)
- [Huang H. A multicentre, randomised, double blind, parallel design, placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of Uthever (NMN supplement), an orally administered supplementation in middle aged and older adults. Front Aging. 2022;3:851698.](https://doi.org/10.3389/fragi.2022.851698)
- [Grozio A., Mills K. F., Yoshino J., et al. Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter. Nat Metab. 2019;1(1):47–57.](https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4)
- [Schmidt M. S., Brenner C. Absence of evidence that Slc12a8 encodes a nicotinamide mononucleotide transporter. Nat Metab. 2019;1(7):660–661.](https://doi.org/10.1038/s42255-019-0085-0)
- [Liu L., Su X., Quinn W. J., et al. Quantitative analysis of NAD synthesis-breakdown fluxes. Cell Metab. 2018;27(5):1067–1080.e5.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.001)
- [Vreones M., Mustapic M., Moaddel R., et al. Oral nicotinamide riboside raises NAD+ and lowers biomarkers of neurodegenerative pathology in plasma extracellular vesicles enriched for neuronal origin. Aging Cell. 2023;22(1):e13754](https://doi.org/10.1111/acel.13754)
- [Fletcher R. S., Ratajczak J., Doig C. L., et al. Nicotinamide riboside kinases display redundancy in mediating NAD(+) biosynthesis but strictly regulate muscle NAD(+) and capacity for exercise. Cell Metab. 2017;26(6):884–897.e5.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.10.002)
- [Mills K. F., Yoshida S., Stein L. R., et al. Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metab. 2016;24(6):795–806.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.09.013)
- [Zhang H., Ryu D., Wu Y., et al. NAD(+) repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016;352(6292):1436–1443.](https://doi.org/10.1126/science.aaf2693)
- [Nakahata Y., Sahar S., Astarita G., et al. Circadian control of the nicotinamide counterpart of the NAD+ salvage pathway by CLOCK:BMAL1. Science. 2009;324(5927):654–657.](https://doi.org/10.1126/science.1170803)
- [Ramsey K. M., Yoshino J., Brace C. S., et al. Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis. Science. 2009;324(5927):651–654.](https://doi.org/10.1126/science.1171641)
- [Covarrubias A. J., Perrone R., Grozio A., Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119–141.](https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x)
- [Schultz M. B., Sinclair D. A. Why NAD(+) declines during aging: It's destroyed. Cell Metab. 2016;23(6):965–966.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.022)