# Метаболизм фруктозы: KHK, ChREBP и синтез липидов в печени

- Canonical: https://nutrifit.health/ru/knowledge/fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld
- Language: ru
- Published: 2026-10-08T18:14:41.444Z
- Updated: 2026-10-08T18:14:41.444Z
- Author: Редакция NutriFit

> Кишечный клиренс фруктозы, кинетика KHK, обмен ATP и урата, углеродные маршруты DNL и регуляция ChREBP/ACC/FASN. Исследования у людей, липотоксичность и границы клинических выводов при MASLD.

Фруктоза поставляет углерод для синтеза липидов и метаболические сигналы, способные усиливать экспрессию липогенных ферментов. Значение имеют количество и скорость поступления в конкретную ткань, энергетический баланс, действие инсулина и состояние печени. Биохимическая схема показывает возможные реакции, но сама по себе не доказывает повреждение печени любым фруктозосодержащим продуктом.

## Эволюция, пищевой контекст и названия заболеваний

У человека и других человекообразных обезьян отсутствует функциональная уратоксидаза, UOX. Реконструкция древних ферментов поддерживает постепенное снижение активности уриказы в эволюции приматов с последующей инактивацией гена. Первичный продукт реакции уриказы — 5-гидроксиизоурат; дальнейшие превращения приводят к аллантоину. Предположение, что повышение урата помогало запасать энергию при нехватке фруктов, остаётся эволюционной гипотезой. Оно не устанавливает причинную связь конкретной пищевой дозы с современным заболеванием и не позволяет вычислить универсальное древнее или нынешнее потребление фруктозы (Kratzer, 2014).

При расщеплении сахарозы образуются приблизительно равные молярные количества глюкозы и фруктозы. В сухой сахарной фракции HFCS-55 содержится около 55% фруктозы и 42% глюкозы, остальное приходится на другие сахариды; состав иных сиропов отличается. Важны общее количество добавленных сахаров, порция, форма продукта и калорийность рациона. Целые фрукты содержат воду, клетчатку и сохранённую пищевую матрицу, обычно требуют больше времени для еды, чем сладкий напиток. Сок и быстрый экспериментальный болюс фруктозы не эквивалентны целому фрукту. Добавление энергии сахаросодержащими напитками отличается от замены другого углевода при одинаковой калорийности.

MASLD — стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, — предполагает стеатоз и хотя бы один определённый кардиометаболический фактор риска. Учитываются алкоголь и другие причины в рамках классификации стеатотических болезней. В старых исследованиях сохраняется обозначение NAFLD, соответствующее исходной популяции. MASH дополнительно включает стеатогепатит; переход к фиброзу и циррозу вариабелен и не неизбежен. Доставка жирных кислот из жировой ткани, пищевые жиры, синтез, окисление и экспорт совместно определяют накопление липидов. Этот контекст раскрывает материал об [эктопическом жире и фенотипе TOFI](/ru/knowledge/tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity) (Rinella, 2023).

## Кишечник до печени

Апикальный GLUT5, кодируемый SLC2A5, переносит фруктозу путём облегчённой диффузии; базолатеральный GLUT2 участвует в выходе из энтероцита. Глюкоза также всасывается через натрийзависимый SGLT1. Описанное перемещение GLUT2 на апикальную мембрану зависит от модели и условий и не задаёт универсальную схему всасывания у человека.

Энтероциты содержат KHK и альдолазу B и превращают часть фруктозы в глюкозу и органические кислоты. Пероральное изотопное трассирование у мышей показало значительный кишечный клиренс при меньших нагрузках и увеличение доставки фруктозы в печень и толстую кишку при превышении этой способности (Jang, 2018). Мышиные дозы не определяют безопасное число яблок или порог объёма напитка для человека. Имеют значение скорость употребления, адаптация, сопутствующая глюкоза и возможности кишечника. Портальная и периферическая концентрации различаются, однако каждому приёму пищи нельзя приписывать фиксированную портальную концентрацию или долю извлечения печенью.

## Изоформы, кинетика и структура KHK

Ген KHK расположен на 2p23.3. Взаимоисключающие альтернативные экзоны образуют KHK-A и KHK-C. В структурном выравнивании различается область остатков 72–115, затрагивающая центральную укладку и интерфейс димера. KHK-C выражена преимущественно в печени, почках и кишечнике, KHK-A распространена шире. Это предпочтения экспрессии, а не абсолютные тканевые ограничения. Рекомбинантные ферменты показывают более высокое сродство KHK-C к фруктозе; константы зависят от условий анализа (Asipu, 2003; Diggle, 2009; Trinh, 2009).

| Свойство | KHK-C | KHK-A |
|---|---|---|
| Приблизительный Km фруктозы в часто цитируемых рекомбинантных опытах | 0,8 ммоль/л | 8–10 ммоль/л |
| Иллюстративное v/Vmax при 2 ммоль/л | 0,71 | 0,17–0,20 |
| Иллюстративное v/Vmax при 5 ммоль/л | 0,86 | 0,33–0,38 |
| Значение | Более высокое сродство, заметная активность при меньшей концентрации | Более низкое сродство, рост активности с увеличением субстрата |

Расчёт использует простую зависимость Михаэлиса–Ментен, а не измерение портальной концентрации или потока целого органа:

$$
\frac{v}{V_{\max}}=\frac{[S]}{K_m+[S]}.
$$

[S] и Km выражены в одинаковых единицах концентрации. При 2–5 ммоль/л модель не предсказывает полного насыщения KHK-C. Vmax и число оборотов нельзя переносить между препаратами без учёта количества фермента и условий.

KHK относится к семейству углеводных киназ pfkB и образует димеры. Субъединица включает центральный α/β-домен и меньший β-слой, участвующий в интерфейсе и формировании активной щели. Trinh и соавторы определили структуры свободной KHK-A, её комплекса с фруктозой и аналогом нуклеотида и свободной KHK-C. PDB 3B3L соответствует человеческой KHK-C с разрешением 2,9 Å; 2HLZ — KHK-A. Структура 3NBD принадлежит грибному лектину и к KHK отношения не имеет. В комплексе KHK-A фруктозу контактируют Asp15, Gly41, Asn42, Asn45 и Asp258; консервативный C-концевой мотив организует связывание фосфата. Предполагаемое каталитическое основание — Asp258, а не Asp16. Структурные контакты не доказывают все предложенные механизмы ингибиторов.

Переключение изоформ с участием hnRNP исследовано в опухолевых моделях и не должно описываться как универсальная реакция нормальной печени. В мышином исследовании Ishimoto удаление KHK-A усиливало метаболические нарушения, а удаление обеих изоформ A/C защищало. Это сравнение не является экспериментом с селективным удалением только KHK-C (Ishimoto, 2012).

## Фосфорилирование, энергия и урат

Магнийзависимая KHK катализирует сопряжённую с ATP реакцию:

$$
\text{Фруктоза}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\text{фруктозо-1-фосфат}+\mathrm{ADP}.
$$

Это биохимическая сокращённая запись без детализации ионизации и координации металла. Фруктолиз входит в пул триозофосфатов ниже фосфофруктокиназы-1, обходя именно эту точку контроля гликолиза. Он сохраняет зависимость от субстрата, ATP, последующих ферментов и тканевой регуляции. Фруктозо-1-фосфат влияет на регуляторный белок глюкокиназы, способствуя высвобождению глюкокиназы; фосфорилирование глюкозы поддерживает разные пути, включая синтез гликогена. Ветвь гликогена проходит через глюкозо-6-фосфат, а не непосредственно через пируват.

Быстрое фосфорилирование может вызвать накопление фруктозо-1-фосфата и временное снижение ATP и доступного неорганического фосфата. KHK переносит фосфат ATP, а не непосредственно расходует свободный фосфат. Ответ определяется регенерацией ATP, удержанием фосфата в метаболитах и обменом адениновых нуклеотидов:

$$
2\mathrm{ADP}\rightleftharpoons\mathrm{ATP}+\mathrm{AMP}.
$$

$$
\mathrm{AMP}+\mathrm{H_2O}+\mathrm{H^+}\longrightarrow\mathrm{IMP}+\mathrm{NH_4^+}.
$$

Доступность AMP и ослабление фосфатзависимого торможения могут усиливать активность AMPD, включая печёночную AMPD2. IMP превращается в инозин и гипоксантин; ксантиноксидоредуктаза, XOR, образует ксантин и мочевую кислоту. XDH и XO используют разные акцепторы электронов, поэтому окислительные продукты зависят от формы фермента и условий. Большое падение ATP в отдельном опыте не гарантируется обычной порцией фруктов. Материал о [KHK, дефиците ATP и урате](/ru/knowledge/hyperuricemia-xanthine-oxidase-fructose-pathway) рассматривает этот путь вместе с почечным и сосудистым контекстом.

Для пути XO ниже приведены сбалансированные суммарные уравнения с нейтральными молекулярными формами и пероксидом водорода как продуктом восстановления кислорода. Может образовываться и супероксид; XDH использует другой акцептор электронов.

$$
\mathrm{C_5H_4N_4O}+\mathrm{H_2O}+\mathrm{O_2}\longrightarrow\mathrm{C_5H_4N_4O_2}+\mathrm{H_2O_2}.
$$

$$
\mathrm{C_5H_4N_4O_2}+\mathrm{H_2O}+\mathrm{O_2}\longrightarrow\mathrm{C_5H_4N_4O_3}+\mathrm{H_2O_2}.
$$

Последовательные субстраты — гипоксантин, ксантин и мочевая кислота.

Клеточные и животные эксперименты связывают внутриклеточный урат, митохондриальный окислительный стресс, NOX4-зависимые процессы и снижение активности аконитазы с липогенезом (Lanaspa, 2012). NOX4 преимущественно образует пероксид водорода; её регуляция отличается от p47phox-зависимых оксидаз. Окислители повреждают железосерный центр ACO2, что не равнозначно прямому аллостерическому блокированию фермента уратом. Переносчик SLC25A1 обеспечивает обмен цитрата и других субстратов через внутреннюю мембрану митохондрий и поставляет углерод для цитозольного синтеза. Это не доказывает полной остановки цикла трикарбоновых кислот или фиксированной потери активности аконитазы у каждого человека.

## Углеродные пути к триацилглицеролам

Альдолаза B расщепляет фруктозо-1-фосфат на DHAP и нефосфорилированный глицеральдегид. TKFC затем образует глицеральдегид-3-фосфат, GA3P; триозофосфатизомераза взаимопревращает GA3P и DHAP. Дальнейший гликолиз образует пируват, включая стадию фосфоенолпируват → пируват. Перенос через MPC1/2 и пируватдегидрогеназа поставляют митохондриальный ацетил-КоА; синтез и экспорт цитрата связывают его с цитозольным DNL.

$$
\text{Фруктозо-1-фосфат}\longrightarrow\mathrm{DHAP}+\text{глицеральдегид}.
$$

$$
\text{Глицеральдегид}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\mathrm{GA3P}+\mathrm{ADP}.
$$

Параллельная реакция GPD1 поставляет глицерольную основу:

$$
\mathrm{DHAP}+\mathrm{NADH}+\mathrm{H^+}\rightleftharpoons\text{глицерол-3-фосфат}+\mathrm{NAD^+}.
$$

[![Пути углерода фруктозы к жирным кислотам и глицерольной основе](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld-carbon-ru-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld-carbon-ru-v1.png)

Упрощённая схема разделяет углерод жирных кислот и глицерольную основу; промежуточные стадии поясняются в тексте. Другие продукты фруктозного обмена — глюкоза, лактат и окисленные соединения. Микробный ацетат может поставлять печёночный ацетил-КоА через ACSS2: опыты Zhao на мышах подтверждают этот маршрут в исследованных условиях, но не его обязательное доминирование у человека (Zhao, 2020).

## ChREBP, SREBP-1c и ферменты липогенеза

ChREBP, кодируемый MLXIPL, — углеводочувствительный транскрипционный фактор семейства bHLH с лейциновой молнией. N-концевой модуль чувствительности к глюкозе содержит LID, ингибиторный домен низкой глюкозы, и GRACE, консервативный элемент активации глюкозного ответа. Активность регулируется метаболитами, фосфорилированием и белковыми взаимодействиями. Классические модели включают глюкозо-6-фосфат, ксилулозо-5-фосфат, PP2A, PKA/AMPK-зависимое фосфорилирование и локализацию с участием 14-3-3. Они не сводятся к доказанному высокоаффинному лигандному переключению фруктозо-1-фосфатом. Комплекс ChREBP–MLX связывается с углеводными ответными элементами, обычно парой E-box, разделённых пятью основаниями (Li, 2006).

ChREBP-α может усиливать транскрипцию с альтернативного промотора ChREBP-β. Более короткая β-форма лишена значительной части N-концевой ингибиторной области; первоначально её охарактеризовали в жировой ткани (Herman, 2012). Такая обратная связь не доказывает многодневного «запирания» печени в липогенезе после единственной дозы. Инсулиночувствительный SREBP-1c обеспечивает взаимодействующую программу через SCAP-зависимый транспорт из ЭПР в аппарат Гольджи и протеолитическую активацию. Программы ChREBP и SREBP взаимодействуют, сохраняя различия входных сигналов.

ACLY образует цитозольный ацетил-КоА, биотинзависимая ACC1 — малонил-КоА, FASN использует ацетильные/малонильные единицы и NADPH для синтеза пальмитата:

$$
\text{Цитрат}+\mathrm{CoA}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\text{ацетил-КоА}+\text{оксалоацетат}+\mathrm{ADP}+\mathrm{P_i}.
$$

$$
\text{Ацетил-КоА}+\mathrm{HCO_3^-}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\text{малонил-КоА}+\mathrm{ADP}+\mathrm{P_i}.
$$

$$
\begin{aligned}
\text{Ацетил-КоА}+7\text{ малонил-КоА}+14\mathrm{NADPH}+14\mathrm{H^+}&\longrightarrow\\
\text{пальмитат}+7\mathrm{CO_2}+8\mathrm{CoASH}+14\mathrm{NADP^+}+6\mathrm{H_2O}.&
\end{aligned}
$$

Первые две реакции записаны в принятом биохимическом сокращении; третья представляет обычную суммарную реакцию FASN. SCD1 десатурирует жирные ацил-КоА, ELOVL6 удлиняет C16 к C18. GPAT, AGPAT, липин и DGAT затем образуют триацилглицеролы через промежуточные глицеролипиды. Элонгация не является этерификацией.

Малонил-КоА тормозит CPT1A и ограничивает митохондриальный вход длинноцепочечных жирных кислот. Регуляция зависит от концентрации и компартмента, а не полностью выключает окисление; важен также локальный малонил-КоА, связанный с ACC2. Активированная AMPK ингибирует ACC фосфорилированием. Поэтому неверно называть берберин ингибитором AMPK или неактивную ACC дефосфорилированной.

[![ChREBP и SREBP-1c регулируют липогенез; AMPK тормозит ACC, малонил-КоА — CPT1A](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld-regulation-ru-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-fructose-ketohexokinase-de-novo-lipogenesis-nafld-regulation-ru-v1.png)

Изотопные методы разделяют долю DNL, абсолютную продукцию и общее содержание жира печени. В исследовании Donnelly при NAFLD около 59% измеренных жирных кислот печёночных триацилглицеролов происходили из циркулирующих неэтерифицированных жирных кислот, 26% — из DNL, 15% — из пищевого жира. Это доли источников в конкретной работе, а не универсальная норма или процент превращения любой дозы фруктозы в жир (Donnelly, 2005).

## Хранение липидов, инсулиновые сигналы и повреждение

Нейтральные триацилглицеролы в покрытых PLIN2 липидных каплях могут буферизовать более реактивные липиды. Общее количество жира не описывает липотоксичность. Мембраносвязанный sn-1,2-DAG активирует PKCε — новую, кальцийнезависимую, но DAG-чувствительную PKC. Экспериментальное фосфорилирование Thr1160 человеческого инсулинового рецептора снижает его киназную активность; соответствующий мышиный остаток — Thr1150. Это не атипичная PKC. Нарушение IRS–PI3K–Akt ослабляет торможение FoxO1 и может увеличивать экспрессию генов глюконеогенеза. Сохранение липогенеза одновременно с нарушением продукции глюкозы называют селективной печёночной инсулинорезистентностью, но участвуют разные сигнальные и субстратные механизмы (Petersen, 2016).

Действие церамидов зависит от вида и локализации. CerS6 связана с C16-формами, CerS2 преимущественно образует очень длинноцепочечные церамиды. Влияние PP2A и атипичных PKC на Akt зависит от модели. Насыщенные ацильные соединения могут нарушать мембраны ЭПР и кальциевый обмен. Ответ на несвёрнутые белки сначала адаптивен: IRE1–XBP1, PERK–eIF2α–ATF4 и процессинг ATF6. Длительный стресс может включать JNK, CHOP и повреждение. Ser307 IRS1 грызунов соответствует Ser312 человека; фосфорилирование этого сайта не всегда ингибиторно.

SERCA, высвобождение кальция из ЭПР и захват митохондриями через MCU связывают органелльный стресс. Дисфункция с участием поры переходной проницаемости отличается от BAX/BAK-зависимой пермеабилизации наружной мембраны. Цитохром c, APAF1 и каспазы 9/3/7 участвуют во внутреннем апоптозе; пора переходной проницаемости не обязательна для каждого такого события. Эти пути не делают стеатоз необратимым переходом к MASH.

Экспорт VLDL требует ApoB100, MTTP и фосфатидилхолина. Он может возрастать при MASLD, но не уравновешивать доставку и синтез; универсальный дефицит ApoB не объясняет заболевание. ATP, митохондриальная ДНК и HMGB1 из повреждённых клеток воздействуют на макрофаги. TLR4-зависимые сигналы подготавливают воспалительный ответ, а активация инфламмасомы требует дополнительного контекста. Пальмитат нельзя представлять доказанным прямым лигандом TLR4, кристаллы урата — обязательным компонентом MASH. Участвуют клетки Купфера и привлечённые иммунные клетки.

TGF-β–SMAD2/3 и PDGF-зависимые пути активируют звёздчатые клетки печени, стимулируют пролиферацию и матрикс, меняют ретиноидные капли. Коллаген I/III, фибронектин и регулируемый TIMP обмен матрикса поддерживают фиброз; капилляризация синусоидов нарушает обмен и может способствовать гипоксии. Варианты PNPLA3 I148M, rs738409, и TM6SF2 E167K, rs58542926, меняют восприимчивость через биологию липидных капель и экспорта. Они взаимодействуют с другими факторами и не задают фиксированный индивидуальный множитель «фруктозного» риска фиброза (Romeo, 2008; Kozlitina, 2014).

## Что показывают исследования у людей

| Работа | Воздействие и результат | Ограничение |
|---|---|---|
| Stanhope, 2009 | Десятинедельное сравнение напитков с глюкозой или фруктозой, обеспечивавших 25% энергии: фруктоза увеличивала постпрандиальный DNL, неблагоприятные липидные показатели и висцеральный жир, снижала измеренную чувствительность к инсулину | Включала амбулаторную фазу свободного питания, а не постоянный энергетический контроль. DNL измеряли меченым ацетатом, чувствительность — методом утилизации дейтерированной глюкозы, не клэмпом |
| Stanhope, 2011 и 2015 | Короткие исследования глюкозы, фруктозы или HFCS; работа 2015 года выявила неблагоприятные липидные тенденции при исследованных дозах HFCS | Экспериментальные нагрузки и краткосрочные маркеры не определяют неизбежный вред одной банки или целого фрукта |
| Schwarz, 2017 | 41 ребёнок с ожирением и высоким исходным потреблением сахара получал девять дней готовый рацион с заменой сахара крахмалом и фруктозой 4% энергии; жир печени и DNL уменьшились | Сравнение до/после без рандомизированного параллельного контроля; некоторое снижение массы и выбранная популяция ограничивают обобщение |
| Kazierad, 2021 | 53 взрослых с NAFLD, шесть недель плацебо или PF-06835919 в исследовательских дозах 75/300 мг | Проверка концепции ингибирования KHK, а не 16-недельная работа или схема назначения |
| Saxena, 2023 | 164 пациента с NAFLD и диабетом 2-го типа на метформине, рандомизация на 16 недель: плацебо либо 150/300 мг PF-06835919; относительные изменения жира печени −5,26%, −17,05%, −19,13% | Интервалы были 90% ДИ. Для 300 мг против плацебо p=0,0288; гистологические эффекты на MASH/фиброз и клинические исходы не установлены |

Lustig (2016) также изучал девятидневную замену сахара крахмалом. Дизайн «до/после» и наблюдавшееся снижение массы ограничивают выделение самостоятельного эффекта фруктозы.

Ингибирование KHK помогает проверять механизм, но активность соединения и результаты у животных нельзя превращать в утверждённую схему лечения. PF-06835919 нельзя приравнивать к добавкам. Изменение питания, энергетического баланса, массы и фармакологическое блокирование фермента отвечают на разные вопросы.

## Добавки и пищевые окна: механизм и исходы

| Сохранённая тема | Биологическое основание | Клиническая граница |
|---|---|---|
| EPA/DHA | PPARα-зависимое окисление и изменение липогенных программ в эксперименте | Исследования омега-3, включая WELCOME, не устанавливают универсальное лечение MASH/фиброза; показания при гипертриглицеридемии отдельны |
| Берберин | Митохондриальные/AMPK-эффекты и ингибиторное фосфорилирование ACC в моделях; предварительные исследования NAFLD | Ограниченные испытания не подтверждают комбинированный «стек»; дигидроберберин не становится клиническим эквивалентом только из-за всасывания |
| Лютеолин | Лабораторные эффекты на окислительные и транскрипционные пути | Нет установленной дозы для MASLD или подтверждения лечебного разрушения MLX-комплекса и переключения KHK |
| Холин/фосфатидилхолин и бетаин | Фосфатидилхолин нужен для VLDL; PEMT использует SAM, BHMT связывает бетаин с метиониновым обменом | Коррекция дефицита отличается от лечения заболевания у всех пациентов; формы и дозировки не взаимозаменяемы |

Рекомендации EASL–EASD–EASO не поддерживают нутрицевтики как лечение MASLD из-за недостаточных данных об эффективности и безопасности. Отдельные исследования витамина E или пиоглитазона, включая PIVENS, не подтверждают указанную комбинацию и универсальные дозировки.

Ограничение времени питания меняет потребление и циркадный контекст, но режим 16:8 не гарантирует истощения гликогена через фиксированное число часов. TFEB, аутофагия, липофагия и лизосомальная кислая липаза — полезные экспериментальные механизмы, а не доказательство дополнительного клинического эффекта. В TREATY-FLD 88 взрослых с ожирением и NAFLD рандомизировали на 12 месяцев к восьмичасовому окну либо ежедневному ограничению калорий с сопоставимыми целями. Дополнительного выигрыша по жиру печени от окна не обнаружили (Wei, 2023). Важны соблюдение, качество рациона и достигнутый энергетический баланс.

## Интерпретация наблюдения

| Показатель | Что отражает | Что не устанавливает самостоятельно |
|---|---|---|
| ALT/AST | Контекст повреждения гепатоцитов и динамику | Нормальные значения не исключают MASH/выраженный фиброз; отношение AST/ALT не диагноз |
| GGT | Дополнительный печёночный, билиарный и метаболический контекст | Запасы глутатиона или поток KHK |
| Урат крови | Баланс образования и почечной/кишечной экскреции | Специфический поток фруктозы в печени или универсальную цель при MASLD |
| Триглицериды/ApoB | Липидный и сердечно-сосудистый риск | Самостоятельное измерение DNL; цели зависят от общего риска |
| Индексы десатурации | Исследовательскую оценку состава липидов | Валидированный индивидуальный порог DNL |
| FIB-4 | Первичную стратификацию риска фиброза у подходящих взрослых | Точную гистологическую стадию; надёжность ограничена до 35 лет и при острой болезни |
| CAP/эластография | Оценку стеатоза и жёсткости печени | Универсальный порог CAP независимо от датчика, размеров тела и условий |
| MRI-PDFF | Количественную долю жира печени | Стадию фиброза или излечение при снижении ниже примерно 5% |

$$
\mathrm{FIB\!\!\!-4}=\frac{\text{возраст}\times\mathrm{AST}}{\text{тромбоциты}\times\sqrt{\mathrm{ALT}}}.
$$

Возраст выражен в годах, AST/ALT — в Ед/л, тромбоциты — в 10⁹/л. У подходящих взрослых значение ниже 1,3 обычно соответствует меньшему риску; от 1,3 требуется дальнейшая оценка, часто эластография, а выше 2,67 риск повышен. После 65 лет используют порог меньшего риска 2,0. Это алгоритм риска, а не диагноз; клинический контекст может требовать оценки даже при низком результате. Учитывают фиброз, кардиометаболическое состояние и конкурирующие причины заболевания (EASL–EASD–EASO, 2024).

Ни один фиксированный курс добавок не обещает нормализации ферментов через 12–16 недель или регресса фиброза за шесть месяцев. Поддерживаемые практические направления — уменьшение сладких напитков, улучшение всего рациона, физическая активность и индивидуальное ведение ожирения, диабета и сердечно-сосудистого риска. Целые фрукты не требуется исключать из-за изменения маркера в эксперименте с концентрированной фруктозой. Детальный механизм полезен, когда уточняет воздействие и неопределённость, а не заменяет оценку конкретного человека.

## Частые вопросы

### Нужно ли исключить целые фрукты?

Схема фруктолиза не обосновывает универсальное исключение фруктов. Важны пищевая матрица, порция, общий рацион и энергетический баланс.

### Означает ли снижение MRI-PDFF излечение?

MRI-PDFF измеряет жировую фракцию. Оно не определяет фиброз и не заменяет оценку клинического риска.

### Можно ли заменить ингибитор KHK берберином?

Это разные вмешательства. Лабораторная активность добавки не подтверждает эффективность фармакологической блокады KHK у человека.

### Всегда ли стеатоз переходит в MASH?

Нет. Воспаление и фиброз зависят от множества факторов; нейтральное хранение липидов и липотоксичность также различаются.

## Источники

- [Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542-1556.](https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.003)
- [Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, et al. Hypothesis: Could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes? Endocr Rev. 2009;30(1):96-116.](https://doi.org/10.1210/er.2008-0033)
- [Kratzer JT et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. PNAS. 2014;111:3763–3768.](https://doi.org/10.1073/pnas.1320393111)
- [Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005;115(5):1343-1351.](https://doi.org/10.1172/JCI23621)
- [Jang C, Hui S, Lu W, et al. The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell Metab. 2018;27(2):351-361.e3.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.016)
- [Ishimoto T, Lanaspa MA, Le MT, et al. Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(11):4320-4325.](https://doi.org/10.1073/pnas.1119908109)
- [Diggle CP et al. Ketohexokinase: expression and localization of the principal fructose-metabolizing enzyme. J Histochem Cytochem. 2009;57:763–774.](https://doi.org/10.1369/jhc.2009.953190)
- [Asipu A, Hayward BE, O'Reilly J, Bonthron DT. Properties of normal and mutant recombinant human ketohexokinases and implications for the pathogenesis of essential fructosuria. Diabetes. 2003;52(9):2426-2432.](https://doi.org/10.2337/diabetes.52.9.2426)
- [Lanaspa MA, Sanchez-Lozada LG, Choi YJ, et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generating mitochondrial oxidative stress: potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J Biol Chem. 2012;287(48):40732-40744.](https://doi.org/10.1074/jbc.M112.399899)
- [Nakagawa T, Hu H, Zharikov S, et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;290(3):F625-F631.](https://doi.org/10.1152/ajprenal.00140.2005)
- [Softic S, Gupta MK, Wang GX, et al. Divergent effects of glucose and fructose on hepatic lipogenesis and insulin signaling. J Clin Invest. 2017;127(11):4059-4074.](https://doi.org/10.1172/JCI94585)
- [Softic S, Meyer JG, Wang GX, et al. Dietary Sugars Alter Hepatic Fatty Acid Oxidation via Transcriptional and Post-translational Modifications of Mitochondrial Proteins. Cell Metab. 2019;30(4):735-753.e4.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.003)
- [Herman MA, Peroni OD, Villoria J, et al. A novel ChREBP isoform in adipose tissue regulates systemic glucose metabolism. Nature. 2012;484(7394):333-338.](https://doi.org/10.1038/nature10986)
- [Uyeda K, Repa JJ. Carbohydrate response element binding protein, ChREBP, a transcription factor coupling hepatic glucose utilization and lipid synthesis. Cell Metab. 2006;4:107–110.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2006.06.008)
- [Iizuka K et al. Deficiency of carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipogenesis as well as glycolysis. PNAS. 2004;101:7281–7286.](https://doi.org/10.1073/pnas.0401516101)
- [Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-2223.](https://doi.org/10.1152/physrev.00063.2017)
- [Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. J Clin Invest. 2016;126(1):12-22.](https://doi.org/10.1172/JCI77812)
- [Stanhope KL, Schwarz JM, Keim NL, et al. Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. J Clin Invest. 2009;119(5):1322-1334.](https://doi.org/10.1172/JCI37385)
- [Stanhope KL, Bremer AA, Medici V, et al. Consumption of fructose and high-fructose corn syrup increase postprandial triglycerides, LDL-cholesterol, and apolipoprotein-B in young men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):E1596-E1605.](https://doi.org/10.1210/jc.2011-1251)
- [Stanhope KL, Medici V, Bremer AA, et al. A dose-response study of consuming high-fructose corn syrup-sweetened beverages on lipid/lipoprotein risk factors for cardiovascular disease in young adults. Am J Clin Nutr. 2015;101(6):1144-1154.](https://doi.org/10.3945/ajcn.114.100461)
- [Schwarz JM et al. Effects of Dietary Fructose Restriction on Liver Fat, De Novo Lipogenesis, and Insulin Kinetics in Children With Obesity. Gastroenterology. 2017;153:743–752.](https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.05.043)
- [Lustig RH, Mulligan K, Noworolski SM, et al. Isocaloric fructose restriction and metabolic improvement in children with obesity and metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring). 2016;24(2):453-460.](https://doi.org/10.1002/oby.21371)
- [Kazierad DJ, Chidsey K, Somayaji VR, et al. Inhibition of ketohexokinase in adults with NAFLD reduces liver fat and inflammatory markers: a randomized phase 2 trial. Med (N Y). 2021;2(7):800-813.e3.](https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.04.007)
- [Gutierrez JA, Somayaji VR, Robinson BR, et al. Pharmacologic inhibition of ketohexokinase prevents fructose-induced metabolic dysfunction. Mol Metab. 2021;48:101196.](https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101196)
- [Futatsugi K et al. Discovery of PF-06835919: A Potent Inhibitor of Ketohexokinase (KHK) for the Treatment of Metabolic Disorders Driven by the Overconsumption of Fructose. J Med Chem. 2020;63:13546–13560.](https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00944)
- [Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461-1465.](https://doi.org/10.1038/ng.257)
- [Kozlitina J, Smagris E, Stender S, et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2014;46(4):352-356.](https://doi.org/10.1038/ng.2901)
- [Zhao S, Jang C, Liu J, et al. Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature. 2020;579(7800):586-591.](https://doi.org/10.1038/s41586-020-2101-7)
- [Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362(18):1675-1685.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929)
- [Scorletti E, Bhatia L, McCormick KG, et al. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in nonalcoholic fatty liver disease: results from the WELCOME trial. Hepatology. 2014;60(4):1211-1221.](https://doi.org/10.1002/hep.27289)
- [Yan HM, Xia MF, Wang Y, et al. Efficacy of Berberine in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. 2015;10(8):e0134172.](https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134172)
- [Li Y, Xu S, Mihaylova MM, et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell Metab. 2011;13(4):376-388.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.03.009)
- [Corbin KD, Zeisel SH. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(2):159-165.](https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e32834e7b4b)
- [Settembre C, De Cegli R, Mansueto G, et al. TFEB controls cellular lipid metabolism through a starvation-induced autoregulatory loop. Nat Cell Biol. 2013;15(6):647-658.](https://doi.org/10.1038/ncb2718)
- [Trinh CH et al. Structures of alternatively spliced isoforms of human ketohexokinase. Acta Crystallogr D. 2009;65:201–211.](https://doi.org/10.1107/S0907444908041115)
- [Li MV et al. Glucose-dependent transcriptional regulation by an evolutionarily conserved glucose-sensing module. Diabetes. 2006;55:1179–1189.](https://doi.org/10.2337/db05-0822)
- [Petersen MC et al. Insulin receptor Thr1160 phosphorylation mediates lipid-induced hepatic insulin resistance. J Clin Invest. 2016.](https://doi.org/10.1172/JCI86013)
- [Saxena AR et al. A phase 2a study of PF-06835919 in patients with non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023.](https://doi.org/10.1111/dom.14946)
- [Wei X et al. Effects of Time-Restricted Eating on Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The TREATY-FLD Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6:e233513.](https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.3513)
- [EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia. 2024.](https://doi.org/10.1007/s00125-024-06196-3)
- [Martyn KD et al. Functional analysis of Nox4 reveals unique characteristics compared to other NADPH oxidases. Cell Signal. 2006;18:69–82.](https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2005.03.023)
- [RCSB PDB. 3B3L: human ketohexokinase-C, crystal structure.](https://www.rcsb.org/structure/3B3L)
- [RCSB PDB. 2HLZ: human ketohexokinase-A apo structure.](https://www.rcsb.org/structure/2HLZ)
- [RCSB PDB. 3NBD: Clitocybe nebularis lectin; identifier correction, not a KHK structure.](https://www.rcsb.org/structure/3NBD)
- [Postic C, Girard J. Contribution of de novo fatty acid synthesis to hepatic steatosis and insulin resistance: lessons from genetically engineered mice. J Clin Invest. 2008;118:829–838.](https://doi.org/10.1172/JCI34275)