# Берберин и дигидроберберин: транспорт, AMPK, PCSK9 и границы клинических данных

- Canonical: https://nutrifit.health/ru/knowledge/berberine-vs-dihydroberberine-ampk-pcsk9
- Language: ru
- Published: 2026-10-08T08:11:30.717Z
- Updated: 2026-10-08T08:11:30.717Z
- Author: Редакция NutriFit

> Берберин и DHB: химия и кишечный redox-цикл, транспорт, комплекс I–AMPK, LDLR–PCSK9, микробиота, исследования гликемии и печени. Почему лучшая экспозиция не доказывает клинического превосходства.

Берберин (BBR) интересен сочетанием кишечной фармакологии, влияния на клеточную энергетику и регуляции печёночных рецепторов липопротеинов. Дигидроберберин (DHB) — его восстановленная производная, которая в отдельных экспериментальных системах проходит через эпителиальный барьер эффективнее. Однако более высокая концентрация берберина после приёма DHB не доказывает более сильного снижения HbA1c, предупреждения инфаркта или лучшей переносимости при длительном лечении. Для этого нужны прямые исследования соответствующих исходов.

Здесь существенны три расстояния: между просветом кишечника и кровью, между общей концентрацией в ткани и свободной молекулой у мишени, между молекулярным механизмом и клинической пользой. Берберин не действует через единственный переключатель. Его эффекты зависят от концентрации, времени, ткани, состава микробиоты, лекарственных взаимодействий и исследуемой формы; DHB меняет часть этой системы, но не устраняет необходимость проверять её целиком.

## 1. Растительный алкалоид и его восстановленная форма

### Ботанические источники и значение растительного матрикса

Берберин относится к протобербериновым изохинолиновым алкалоидам. Его обнаруживают, в частности, в Berberis vulgaris и B. aristata, Mahonia, Coptis chinensis, Hydrastis canadensis и Phellodendron. Эти растения относятся к разным семействам, а содержание вещества зависит от вида, органа, возраста и способа извлечения. Жёлтая окраска корней и коры характерна для ряда берберинсодержащих материалов, но цвет не определяет чистоту или дозу алкалоида.

Корневой экстракт, очищенный берберин, соль берберина и DHB представляют разные исследуемые продукты. Сопутствующие алкалоиды, растворимость, наполнители и технология доставки влияют на экспозицию; опыт применения растения не подтверждает автоматически безопасность концентрированной производной. Поэтому сведения о ботаническом происхождении полезны для идентификации, а клинический вывод должен опираться на конкретную стандартизованную форму.

### Биосинтез: две ветви тирозина и последовательность ферментов

В растительном биосинтезе бензилизохинолиновых алкалоидов производные L-тирозина дают два исходных компонента: дофамин и 4-гидроксифенилацетальдегид. Норкоклауринсинтаза объединяет их в (S)-норкоклаурин. Последующие гидроксилирования и метилирования формируют (S)-ретикулин; бербериновый мостиковый фермент переводит его в скулерин, после чего действуют другие ферменты, включая метилтрансферазы и окислительные стадии пути к берберину.

Это разветвлённый растительный путь, а не линейная человеческая цепочка «тирозин → L-DOPA → берберин». Он объясняет происхождение углеродного скелета и азота, но не предполагает, что добавление тирозина человеку повышает синтез берберина. Экологическая роль защитного алкалоида также не равна доказанному лечебному действию у потребителя.

### Катион берберина: формула, соль и электронная структура

Молекулярная формула катиона берберина — C20H18NO4+, его молярная масса составляет приблизительно 336,36 г/моль. В препарате этот катион сопровождается противоионом; масса безводного хлорида и гидратированной соли отличается от массы самого катиона. Сравнение продуктов по миллиграммам требует понимать, какая химическая форма и какое содержание действующего вещества указаны на этикетке (PubChem).

Положительный заряд связан с сопряжённой системой протоберберинового скелета. Это не свободно переключающийся между нейтральной и заряженной формой обычный третичный амин. При этом гидратация, ионные пары, взаимодействия с мембранами и белками зависят от среды. Одного слова «катион» недостаточно, чтобы количественно предсказать растворимость, перенос или распределение в живой ткани.

### Что именно изменяется при восстановлении до DHB

У DHB формула C20H19NO4 и молярная масса около 337,37 г/моль. Восстановление изменяет иммониевый участок и сопряжение, добавляя один атом водорода к углеродному скелету. Формальную полуреакцию можно записать так:

$$
\mathrm{BBR}^{+}+\mathrm{H}^{+}+2e^{-}\rightleftharpoons\mathrm{DHB}
$$

Это баланс вещества и заряда, а не подробная схема конкретного ферментного механизма. В ней нельзя одновременно добавлять гидрид к углероду и ещё один водород к азоту, сохраняя указанную формулу DHB. У восстановленной молекулы возникает третичный амин, протонирование которого зависит от pH; выражение «нейтральный DHB» описывает определённую химическую форму, а не отсутствие заряда при любых условиях.

Изменение сопряжения и доли незаряженной формы может облегчать прохождение липидной мембраны. Но оно не отменяет гидратацию всех кислородсодержащих групп, связывание с белками или метаболизм. Универсальные значения logP и свободной энергии переноса без указания pH, формы и метода здесь были бы ложной точностью.

### Почему низкая плазменная экспозиция не означает отсутствие действия

После приёма берберина в крови часто обнаруживают небольшие концентрации исходного вещества. Возможные причины включают неполное всасывание, кишечный и печёночный метаболизм, эффлюкс, распределение в тканях и конъюгацию метаболитов. Абсолютная биодоступность требует сопоставления с внутривенной экспозицией; цифру из животной модели нельзя объявлять универсальной долей всасывания у человека.

Просвет кишечника, энтероцит, портальная кровь и гепатоцит получают разные экспозиции. Низкая концентрация исходного BBR в периферической плазме совместима с локальными кишечными эффектами и значимым тканевым распределением. Обратное тоже верно: рост общей AUC не гарантирует нужной свободной концентрации в конкретном клеточном компартменте.

### P-гликопротеин и кишечная переносимость

P-гликопротеин, или ABCB1, использует энергию ATP для вывода ряда соединений из клетки. В поляризованном кишечном эпителии его апикальное расположение может возвращать субстрат в просвет. Работы с берберином поддерживают участие эффлюкса в его ограниченном переносе; это результат транспортных экспериментов, а не доказательство атомного участка связывания по любой структуре P-gp (Pan и соавт., 2002; Feng и соавт., 2015).

Нейтральность не делает DHB автоматически несубстратом всех экспортёров. В модели Feng его эффлюкс был гораздо слабее, но коэффициент не равнялся единице. Желудочно-кишечные симптомы берберина также нельзя свести к одному осмотическому механизму: имеют значение локальная концентрация, моторика, микробиота и состав продукта. Наличие симптомов в клинических работах не позволяет заранее обещать их полное исчезновение у DHB.

## 2. Кишечная редокс-система и фармакокинетика DHB

### Микробное восстановление берберина

В работе Feng и соавторов кишечные бактерии превращали BBR в более легко переносимый DHB. Авторы связали восстановление с бактериальной нитроредуктазной активностью и проверяли путь в культурах, кишечных системах и животных. Это подтверждает возможность микробного участия в доступности вещества, но не устанавливает одинаковую скорость превращения у всех людей.

Нитроредуктазы — неоднородная группа ферментов; название активности само по себе не определяет один универсальный фермент, кофактор или кинетическую константу. Поэтому нельзя присваивать этому превращению номер EC другого редуктазного семейства или переносить Km из отдельного препарата фермента на весь человеческий кишечник. Состав сообщества, доступность восстановительных эквивалентов и конкурирующие субстраты меняют поток.

### Caco-2: что означают данные переноса

В условиях исследования Feng апикально-базолатеральная кажущаяся проницаемость DHB составляла 4,51 × 10−6 см/с против 0,38 × 10−6 см/с для BBR, то есть различалась примерно в 11,9 раза. Коэффициенты эффлюкса были 1,58 и 32,39 соответственно. Эти данные показывают сочетание более эффективного поступления и менее выраженного обратного переноса в данной модели.

Caco-2 — клеточная модель, а не измерение абсолютной биодоступности человека. Её результат зависит от созревания монослоя, концентрации, времени, pH и экспрессии транспортёров. Значение Papp не позволяет напрямую вычислить клиническую дозу или обещать одинаковое преимущество в кишечнике любого пациента.

### Обратное окисление: не обязательная стадия FMO

После переноса восстановленная форма может снова становиться берберином. В экспериментах Feng окисление сохранялось и после кипячения кишечного гомогената, что поддерживало преимущественно неферментативный компонент в проверенной системе. На него влияли окислительные условия; конкретный вклад ферментов и среды в живом организме требует отдельного определения.

Поэтому неправильно представлять путь как обязательную реакцию одной FMO, которая за строго заданные минуты полностью превращает весь DHB в BBR. Следует отличать окисление DHB от FMO3-зависимого образования TMAO в печени: это разные субстраты и исследовательские вопросы. Окисление восстановленного алкалоида не даёт основания считать возникающие редокс-процессы безусловно полезными или безвредными.

### Сравнение у животных и пределы термина «пролекарство»

В небольшом опыте на крысах с одинаковой пероральной дозой двух форм AUC циркулирующего BBR после DHB была выше примерно в 4,8 раза, Cmax — в 3,25 раза; в каждой группе было три животных. Это важный сигнал для разработки доставки, но размер выборки и вид животного ограничивают перенос количественного отношения.

DHB можно рассматривать как форму, способствующую поступлению берберина, если показаны восстановление, перенос и последующая конверсия. Однако слово «пролекарство» не означает, что DHB и его собственные метаболиты всегда фармакологически инертны. Различия кишечной экспозиции, времени появления и метаболитного профиля могут менять действие, даже если в крови измеряют один и тот же BBR.

[![Кишечное восстановление берберина до дигидроберберина, возможное всасывание и обратное окисление: модель не определяет клиническую дозу или эффективность.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-berberine-gut-redox-ru.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-berberine-gut-redox-ru.png)

### Человеческий пилот Moon: четыре дозы и пять участников

Работа Moon и соавторов опубликована в выпуске Nutrients 2022 года, с онлайн-публикацией в декабре 2021 года. В рандомизированном перекрёстном пилоте пять здоровых мужчин получали плацебо, 500 мг BBR либо 100 или 200 мг DHB. В каждом периоде использовали четыре приёма: три накануне и четвёртый с тестовой пищей; кровь затем исследовали в течение двух часов. Эти количества описывают эксперимент и не являются рекомендацией по применению.

Плазменная экспозиция BBR после DHB была выше, но убедительного различия острого ответа глюкозы и инсулина не обнаружили. Здоровые участники, короткое наблюдение, малое число людей и исходные различия концентраций ограничивают интерпретацию. Работа не оценивала длительное изменение HbA1c, LDL-C, фиброз печени, сердечно-сосудистые события или терапевтическую эквивалентность нескольких суточных граммов BBR меньшей дозе DHB.

### Метаболиты и новые формы доставки

Пилот Chang и соавторов 2024 года сравнивал DHB и конкретную мицеллярную форму берберина в Caco-2 и у девяти здоровых добровольцев с 24-часовым наблюдением. Его задача касалась профилей берберина и метаболитов. Исследование показывает, почему даже препараты с близким названием могут создавать разную смесь циркулирующих соединений.

Мицеллярная доставка, соли, ионные пары и DHB решают проблему экспозиции разными способами. Преимущество одной формы по выбранной AUC не устанавливает первенства по всем конечным точкам и не распространяется на любые продукты этой категории. Для хронической эффективности и сравнительной безопасности нужны отдельные исследования стандартизованных форм в целевой группе.

### Как читать сравнение двух форм

| Характеристика | Берберин | Дигидроберберин | Граница вывода |
|---|---|---|---|
| Исследуемая химическая форма | Сопряжённый катион; часто соль | Восстановленная молекула с pH-зависимым протонированием | Масса соли и активного компонента различаются |
| Caco-2 в работе Feng | Papp 0,38 × 10−6 см/с; эффлюкс 32,39 | Papp 4,51 × 10−6 см/с; эффлюкс 1,58 | Клеточная модель, не человеческая абсолютная доступность |
| Крысы, одинаковая доза | Исходная AUC BBR для сравнения | AUC BBR выше 4,8 раза; Cmax выше 3,25 раза | По три животных; отношение зависит от условий |
| Пилот Moon | Сравнение 500 мг в четырёхдозовом периоде | Сравнение 100/200 мг в таких же периодах | Пять здоровых мужчин, краткий PK-пилот |
| Длительные метаболические исходы | Есть клинические испытания с ограничениями | Нельзя автоматически перенести результаты BBR | PK-преимущество не равно клинической превосходности |
| Переносимость и взаимодействия | GI-симптомы и взаимодействия описаны | Нужны собственные длительные сравнительные данные | Более высокая экспозиция может менять и риск |

## 3. От клеточного поступления к AMPK

### OCT, MATE и тканевые компартменты

Перенос катионного вещества включает не только пассивную диффузию. Для берберина изучались органические катионные транспортёры OCT и экспортёры MATE. В работе Shi и соавторов 2018 года OCT2 и MATE1 участвовали в направленном почечном переносе у крыс; исследование 2019 года показало взаимодействие берберина с транспортом метформина в системах с крысиными OCT1, OCT2 и MATE1.

Эти результаты нельзя превращать в утверждение, что печёночный OCT1 человека всегда единственным образом доставляет BBR к митохондрии или что DHB обходится без транспортёров во всех тканях. OCT1, OCT2 и OCT3 отличаются распределением и субстратными свойствами; MATE и ABC-транспортёры могут влиять на удаление вещества. Изменение транспорта меняет как локальную экспозицию, так и вероятность лекарственного взаимодействия.

### Мембранный потенциал и условное митохондриальное накопление

Внутренняя митохондриальная мембрана поддерживает отрицательный потенциал матрикса относительно цитозоля. Для свободного проницаемого моновалентного катиона равновесную электрическую составляющую распределения описывает уравнение Нернста:

$$
\frac{C_{\mathrm{matrix}}}{C_{\mathrm{cytosol}}}=\exp\left(-\frac{zF\Delta\psi}{RT}\right)
$$

Здесь Δψ — потенциал матрикса минус потенциал цитозоля, z — заряд, F — постоянная Фарадея, R — газовая постоянная, T — абсолютная температура. При отрицательном Δψ идеальная модель благоприятствует накоплению катиона. Она объясняет направление тенденции, но не измеряет концентрацию берберина и не устанавливает постоянное тысячекратное отношение.

Реальная система не обязательно достигает такого равновесия. Связывание, ограниченная проницаемость, метаболизм, активный перенос и изменение самого потенциала влияют на свободную концентрацию. Общий сигнал вещества в митохондриальной фракции также нельзя без поправок приравнивать к доступной молекуле у комплекса I.

### Комплекс I: энергетическое действие и его цена

Комплекс I принимает электроны от NADH, передаёт их убихинону и сопрягает электронный перенос с перемещением протонов через внутреннюю мембрану. Химическую часть процесса можно представить так:

$$
\mathrm{NADH}+\mathrm{H}^{+}+\mathrm{Q}\longrightarrow\mathrm{NAD}^{+}+\mathrm{QH}_{2}
$$

Протонная транслокация — дополнительная сопряжённая часть работы комплекса, а не исчезнувшая из этой упрощённой записи функция. Turner и соавторы связали действие BBR и DHB в экспериментальных системах с подавлением дыхательного комплекса I и изменением клеточной энергетики. Из этого не следует, что все эффекты берберина объясняются одним прямым атомным участком связывания.

Ингибирование комплекса I отличается от протонного разобщения, рассматриваемого в статье об [UCP и митохондриальном разобщении](/ru/knowledge/mitochondrial-uncoupling-proteins-ucp1-thermogenesis). Оба процесса могут менять энергетическое состояние, но действуют на разные звенья. Сохранение других комплексов дыхательной цепи не делает подавление комплекса I автоматически мягким: результат зависит от интенсивности, длительности и потребности ткани в ATP.

### Аденилаткиназа и усиление энергетического сигнала

При нарушении баланса синтеза и расхода ATP меняются отношения ATP, ADP и AMP. Аденилаткиназа перераспределяет адениновые нуклеотиды:

$$
2\mathrm{ADP}\rightleftharpoons\mathrm{ATP}+\mathrm{AMP}
$$

Поэтому изменение AMP может оказаться относительно более выраженным, чем изменение ATP. Но точное усиление не является фиксированной константой для любого воздействия берберина. Оно зависит от исходных пулов, компартмента и буферных реакций, включая [креатинкиназную систему](/ru/knowledge/creatine-kinase-energy-buffering-phosphagen).

AMPK реагирует на энергетический стресс, а не удостоверяет его полезность. Умеренный компенсаторный ответ и недостаточность энергии имеют разные последствия; наиболее энергозависимые ткани не следует считать защищёнными только потому, что активировался этот сенсор. Экспериментальная концентрация также может существенно превышать свободную тканевую экспозицию после перорального продукта.

### Строение AMPK и фосфорилирование Thr172

AMPK образована каталитической α-, регуляторной β- и нуклеотидсвязывающей γ-субъединицами. CBS-мотивы γ-субъединицы формируют систему связывания адениновых нуклеотидов; четыре мотива не означают четыре одинаково функционирующих обменных участка. AMP способствует аллостерической активации и защите активирующего фосфорилирования, а роль ADP отличается и зависит от комплекса и условий.

Фосфорилирование Thr172 α-субъединицы повышает активность киназы. В энергетическом ответе важен комплекс LKB1–STRAD–MO25; кальциевые сигналы через CaMKK2 дают другой путь активации. Работы Lee, Brusq и Turner связывают берберин с AMPK-зависимыми изменениями, но участие AMPK не делает её единственной мишенью и не доказывает одинаковую активность всех изоформ во всех тканях (Hardie и соавт., 2012).

### ACC, малонил-CoA и карнитиновый челнок

Ацетил-CoA-карбоксилаза (ACC) создаёт малонил-CoA, используя ATP и бикарбонат. Её фосфорилирование AMPK может уменьшать активность; нумерация сериновых участков отличается между ACC1/ACC2 и видами, поэтому один номер нельзя объявлять универсальным человеческим маркером.

$$
\mathrm{acetyl\text{-}CoA}+\mathrm{HCO}_{3}^{-}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\mathrm{malonyl\text{-}CoA}+\mathrm{ADP}+\mathrm{P}_{i}
$$

Малонил-CoA одновременно служит субстратом липогенеза и тормозит CPT1. Снижение его доступности может облегчать вход длинноцепочечных жирных кислот в карнитиновый челнок: CPT1 образует ацилкарнитин, CACT переносит его через внутреннюю мембрану, CPT2 восстанавливает ацил-CoA в матриксе. Подробнее эта пространственная организация разобрана в статье о [CPT1 и окислении жирных кислот](/ru/knowledge/carnitine-palmitoyltransferase-cpt1-fatty-acid-oxidation).

Открытие входного звена не гарантирует роста полного окисления: нужны работа дыхательной цепи, доступность кислорода и соответствующий энергетический запрос. При существенном подавлении комплекса I нельзя одновременно обещать неограниченное ускорение β-окисления. Совокупный результат зависит от баланса доставки, синтеза, окисления и экспорта липидов.

### SREBP-1c, ChREBP и регуляция липогенеза

SREBP-1c управляет частью программы синтеза жирных кислот; его мембранный предшественник проходит регулируемую обработку, связанную с SCAP, транспортом из эндоплазматического ретикулума и протеолизом в аппарате Гольджи. AMPK может влиять на эту программу через фосфорилирование и изменение созревания фактора. Снижение транскрипции FASN, SCD1 и других липогенных генов отличается от мгновенного выключения всех ферментов.

ChREBP связывает углеводный поток с транскрипцией, но его регуляция тоже многокомпонентна. Участие AMPK в отдельных моделях не оправдывает универсальную схему, где один фосфосайт полностью останавливает весь липогенез. Печень может одновременно получать жирные кислоты из жировой ткани, синтезировать их, окислять и экспортировать в VLDL; изменение одного пути не определяет окончательное содержание жира.

### Глюкозный транспорт: GLUT4, Rab и инсулин

В мышечных и жировых клетках перемещение GLUT4 к мембране повышает доступность транспортёра для глюкозы. TBC1D1 и TBC1D4/AS160 относятся к Rab-GAP: они регулируют гидролиз GTP у Rab, а не просто «включают GTPазы». Фосфорилирование и взаимодействия с 14-3-3 меняют работу этой регуляторной сети; конкретные связи зависят от ткани и сигнала.

AMPK-зависимый ответ может пересекаться с инсулиновым путём PI3K–Akt, но не является универсальной заменой инсулина. В экспериментах с берберином обсуждали также p38 MAPK, изменение использования глюкозы и митохондриальной энергетики. GLUT4 — белок переноса, а не фермент, каталитическая активность которого обязательно возрастает; клеточная демонстрация поступления глюкозы не устанавливает клиническую эквивалентность сахароснижающим препаратам.

### Печёночный глюконеогенез, CRTC2 и NAD+

CRTC2 — коактиватор CREB, исторически называвшийся TORC2; его нельзя путать с комплексом mTORC2. Фосфорилирование и удержание в цитозоле при участии 14-3-3 могут ограничивать транскрипционные сигналы, связанные с PCK1 и G6PC. В регуляции участвуют AMPK-родственные SIK и другие киназы, поэтому всю цепь нельзя приписывать одному прямому действию AMPK (Koo и соавт., 2005).

Энергетическая перестройка может влиять на метаболизм NAD+ и активность SIRT1, как показано в работе Cantó и соавторов. Это дополнительный уровень регуляции, а не доказательство, что повышение SIRT1 неизменно подавляет глюконеогенез: FOXO и PGC-1α имеют контекстные функции при голодании. Связь [обмена NAD+ с путями восстановления нуклеотида](/ru/knowledge/nr-vs-nmn-nad-salvage-pathway-kinetics) объясняет необходимость учитывать ткань, питание и время; общий путь не подтверждает полезность сочетания добавок.

## 4. LDLR и PCSK9: количество рецепторов и их судьба

### Стабилизация мРНК LDLR отличается от ответа на статин

Гепатоцит удаляет из крови часть липопротеинов через LDL-рецептор. Чем больше функциональных рецепторов доступно на поверхности и возвращается после эндоцитоза, тем выше потенциальная способность захватывать LDL. Kong и соавторы показали, что берберин повышал экспрессию LDLR через механизм, связанный со стабильностью его мРНК; Abidi и соавторы уточнили участие ERK и 3′-нетранслируемой области.

Статины уменьшают синтез холестерина через HMG-CoA-редуктазу, вследствие чего активируется SREBP2-зависимая транскрипция LDLR. Изменение стабильности уже созданного транскрипта — другое звено регуляции. Различие механизмов создаёт основание исследовать сочетания, но не доказывает одинаковую силу действия, полную независимость путей или возможность заменить препарат с доказанными исходами берберином.

### RNA-связывающие белки: важно не перепутать направление

AU-богатые элементы 3′-UTR LDLR могут взаимодействовать с белками, ускоряющими распад транскрипта. В работе Li и соавторов 2009 года изучались hnRNP D, hnRNP I и KSRP; интерференция с их связыванием рассматривалась как механизм увеличения стабильности мРНК. Поэтому схема, где усиленное связывание любого из этих белков автоматически «защищает LDLR», меняет направление проверяемого эффекта.

Стабильность мРНК определяется несколькими белками и регуляторными элементами. Демонстрация этой цепи в HepG2 не устанавливает единственный механизм в нормальной человеческой печени и не показывает, что все изменения липидов обусловлены только LDLR. Важно различать уровень транскрипта, общий белок, поверхностный рецептор и фактический поток удаления частиц.

### PCSK9 направляет рецептор к деградации

PCSK9 — секретируемый регулятор оборота LDLR. Связывание с рецептором, включая взаимодействие с его EGF-A-доменом, меняет дальнейшую судьбу комплекса и способствует лизосомной деградации вместо эффективного возвращения LDLR на поверхность. Внутримолекулярный протеолиз PCSK9 важен для созревания и секреции, но PCSK9 не нужно представлять как протеазу, непосредственно разрезающую LDLR или ковалентно склеивающую рецепторы (Cunningham и соавт., 2007).

Снижение PCSK9 может сохранять пул рецепторов, если эти рецепторы функциональны и доступны. При тяжёлых нарушениях LDLR эффект такого пути ограничен; увеличение числа дефектных рецепторов не гарантирует нормализации захвата. Механизм также не означает удаления всех типов остаточных липопротеинов одним маршрутом.

### HNF1α, SREBP2 и экспериментальное подавление PCSK9

Промотор PCSK9 регулируется SREBP2 и HNF1α. Li и соавторы выявили важный HNF1-связывающий участок и взаимодействие этих транскрипционных факторов в ответе HepG2 на берберин. В работе Dong и соавторов 2015 года снижение HNF1α-белка связывали с убиквитин-протеасомным путём; эксперименты с ингибиторами протеасомы поддерживали этот механизм в исследуемых моделях.

Это отличается от универсального прекращения синтеза HNF1α или фиксированного процентного падения циркулирующего PCSK9 у всех пациентов. HNF1α регулирует множество генов, поэтому его изменение нельзя оценивать только как желательный липидный эффект. Клеточные и животные данные требуют подтверждения экспозиции, тканевой специфичности и безопасности у человека.

### Эндоцитоз LDL и смысл липидных показателей

LDLR распознаёт соответствующие аполипопротеиновые сигналы, включая ApoB100 и ApoE у разных частиц. После эндоцитоза кислый эндосомальный компартмент способствует отделению липопротеина; нормальный рециклинг позволяет рецептору возвращаться к мембране. PCSK9 меняет это распределение между возвратом и деградацией, поэтому образование рецептора и сохранение рецептора — отдельные управляемые процессы.

LDL-C отражает массу холестерина в LDL, а ApoB — другой аспект атерогенной нагрузки, близкий к числу содержащих его частиц. Снижение одного показателя не определяет автоматически изменение другого или риск события. Результат зависит также от продукции VLDL, переработки частиц, наследственного состояния рецепторов и фоновой терапии.

[![Два механизма в моделях гепатоцитов: стабилизация мРНК LDLR и снижение оси HNF1α–PCSK9. При меньшем PCSK9 рецептор может возвращаться на поверхность; клинические исходы требуют отдельной проверки.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-berberine-ldlr-pcsk9-ru.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-berberine-ldlr-pcsk9-ru.png)

### Статины, эзетимиб и ингибиторы PCSK9

SREBP2-ответ на статин может повышать как LDLR, так и PCSK9. Это объясняет компенсаторную регуляцию, но не означает обязательного «ускользания» от терапии или отсутствия сердечно-сосудистой пользы статинов. Экспериментальное подавление PCSK9 берберином создаёт гипотезу дополнительного действия, а не доказанную клиническую компенсацию всех ограничений статина (Cameron и соавт., 2008).

Эзетимиб влияет на кишечное поступление холестерина через NPC1L1; антитела к PCSK9 уменьшают действие внеклеточного белка. Испытания IMPROVE-IT и FOURIER оценивали сердечно-сосудистые события при добавлении этих средств к соответствующей терапии. Сопоставление таких исходов с небольшим исследованием берберина по LDL-C было бы смешением уровней доказательств. Для комбинаций нужны прямые данные; потенциальные взаимодействия не позволяют объявлять сочетание автоматически безопасным.

## 5. Микробиота, барьер и метаболические сигналы

### Антимикробное действие и перестройка сообщества

Берберин имеет антимикробную активность, и его высокая кишечная экспозиция может менять конкуренцию, субстратный обмен и перекрёстное питание бактерий. Zhang и соавторы исследовали перестройку микробиоты у крыс на высокожировом питании. Изменение относительной доли группы в таком опыте не обязательно означает рост её абсолютного числа и не устанавливает универсальный «пребиотический» эффект.

Akkermansia, Bifidobacterium и продуценты бутирата представляют разные экологические группы с неодинаковыми штаммами и функциями. Нельзя обещать увеличение всех полезных бактерий или исчезновение всех патогенных. DHB, лучше покидающий просвет, может создавать другую локальную экспозицию; совпадение плазменного BBR не подтверждает одинакового воздействия двух форм на сообщество.

### Короткоцепочечные жирные кислоты и кишечные гормоны

Ацетат, пропионат и бутират образуются в микробном обмене пищевых субстратов. Они участвуют в энергетике эпителия и сигнальных путях, но концентрация в кале отражает одновременно продукцию, потребление и всасывание. Бутират может использоваться колоноцитами и влиять на деацетилазы; направление эффекта зависит от клетки и экспозиции.

FFAR2 и FFAR3 дают рецепторные сигналы, в том числе связанные с L-клетками, GLP-1 и PYY. При этом FFAR2 может сопрягаться с Gq и Gi/o, а FFAR3 преимущественно с Gi/o; нельзя рисовать для обоих одинаковую обязательную цепь PLC–IP3–Ca2+. Изменение эндогенного кишечного сигнала не равно действию фармакологического агониста GLP-1 и не доказывает сопоставимой клинической эффективности.

### Плотные контакты и проницаемость эпителия

Клаудины участвуют в селективности параклеточного пути, окклюдин — в организации контактов, ZO-1 связывает комплекс с внутриклеточными структурами и актиновым цитоскелетом. Изменение экспрессии отдельных белков, электрического сопротивления монослоя или переноса тестового маркера оценивает разные свойства барьера. Они не взаимозаменяемы с клиническим доказательством восстановления всего кишечника.

В моделях метаболического воспаления обсуждают связь микробных изменений с барьером. Однако состав контактов зависит от участка кишечника и физиологического состояния; даже различные клаудины могут выполнять разные функции. Термин «повышенная проницаемость» требует конкретного метода, а не является самостоятельным объяснением любого ожирения или диабета.

### LPS, TLR4 и воспаление

Липополисахарид может распознаваться системой CD14–MD2–TLR4 с последующей активацией сигнальных ветвей, включая MyD88, IKK, NF-κB и продукцию воспалительных медиаторов. Работа Cani и соавторов поддержала причинную роль метаболической эндотоксемии в определённых животных экспериментах. Это полезная модель связи кишечника и метаболизма, но не доказательство единственной причины человеческой инсулинорезистентности.

Уменьшение воспалительного маркера не показывает, что берберин полностью выключил TLR4 или устранил все источники воспаления. Определение малых концентраций LPS в крови имеет методические трудности; оценку следует сопоставлять с клиническими исходами и другими путями, включая жировую ткань и иммунные клетки. У человека такие процессы существенно неоднородны.

### Холин, карнитин и путь TMA–TMAO

Часть микробов превращает холин в триметиламин (TMA) через систему CutC/CutD. CutC — глицилрадикальный фермент, CutD участвует в его радикальной активации; путь образует также ацетальдегид. Для L-карнитина существуют другие маршруты, поэтому нельзя приписать CutC расщепление всех TMA-предшественников.

Печёночная FMO3 окисляет TMA в TMAO. Исследования Wang и Koeth связали эти микробно-хозяйские маршруты с атеросклеротическими моделями и человеческими наблюдениями. Однако концентрация TMAO зависит от питания, почечной функции и других факторов; ассоциация не даёт основания называть любое повышение универсально токсичным или считать снижение TMAO достаточным доказательством предотвращения инфаркта.

### Работа Ma: интересный механизм и ограниченный человеческий сигнал

Ma и соавторы 2022 года исследовали влияние BBR и восстановленного метаболита на путь холин–TMA–TMAO в культурах и животных, предлагая взаимодействия с микробными ферментными и коферментными процессами. Формулировка «vitamine-like effect» в названии отражает авторскую механистическую интерпретацию; она не означает, что DHB стал витамином, а предложенное взаимодействие не следует превращать в установленный тип конкурентного или неконкурентного ингибирования.

В человеческой части у 21 пациента оценивали изменение ультразвукового показателя бляшек за четыре месяца. Такое наблюдение не является крупным рандомизированным сравнением с плацебо, статином или DHB и не доказывает уменьшения событий. Балл бляшек, площадь, объём и клинический исход — разные конечные точки; их следует называть именно так, как измеряли.

## 6. Клинические данные: что измерено и что остаётся открытым

### Пилот Yin: гликемия и переносимость

В исследовании Yin и соавторов 2008 года 36 взрослых с недавно выявленным диабетом распределили между BBR и метформином на три месяца; ещё одна часть работы включала добавление BBR у 48 пациентов с недостаточным контролем. В группе BBR первой части HbA1c снизился с 9,5 до 7,5%. Это изменение в конкретной небольшой выборке с высокой исходной гликемией, а не ожидаемый результат любого человека.

Сходное направление эффектов не равно формально доказанной не меньшей эффективности относительно метформина. В работе 20 участников, получавших BBR, испытывали временные GI-симптомы — 34,5% соответствующего анализируемого пула. Процент нельзя переносить на все формы или считать частотой прекращения терапии. Отсутствие выявленного повреждения печени и почек за короткий срок не устанавливает долгосрочную безопасность для людей с тяжёлыми заболеваниями этих органов.

### Плацебо-контролируемое исследование Zhang

Zhang и соавторы 2008 года рандомизировали 116 пациентов с диабетом и дислипидемией на берберин или плацебо на три месяца. Исследовали глюкозу, липиды и чувствительность к инсулину, включая эугликемический гиперинсулинемический клэмп. Это более прямое клиническое основание, чем перенос результатов клеточного AMPK-анализа.

Однако краткое изменение биомаркеров не определяет многолетний риск осложнений. Формула продукта, исходное состояние и сопутствующие вмешательства важны для воспроизводимости; результаты BBR нельзя автоматически присвоить DHB. Доказательства по одной группе также не означают полезности для здорового человека с нормальными исходными показателями.

### Метаанализы и неоднородность исследований

Обзоры Dong 2012 года и Lan 2015 года объединяли клинические работы по диабету и другим метаболическим показателям. Они поддерживали наличие сигналов изменения глюкозы и липидов, но объединение не исправляет автоматически малые выборки, слабое ослепление, различия контроля, качество рандомизации и публикационную выборку. Поэтому общую среднюю величину нельзя считать точным индивидуальным прогнозом.

При оценке обзора нужно уточнять, использовали ли BBR отдельно, добавляли к лекарству или изучали комплексный продукт. Многокомпонентная добавка с красным дрожжевым рисом, например, не позволяет выделить вклад BBR и может содержать статиноподобные вещества. Данные таких продуктов нельзя использовать как доказательство, что берберин лишён связанных с лекарствами рисков.

### Жир в печени: MRS не равна гистологии MASH

В открытом рандомизированном исследовании Yan и соавторов 184 пациента получали вмешательство в образ жизни отдельно либо вместе с пиоглитазоном или BBR в течение 16 недель. Снижение печёночного жира оценивали методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии, 1H-MRS. Относительное снижение составляло 52,7% в группе образа жизни плюс BBR против 36,4% при одном вмешательстве в образ жизни.

Это относительные изменения выбранной конечной точки, а не уменьшение жира на 52,7 процентного пункта. MRS не следует переименовывать в MRI-PDFF; разные методы требуют собственных протоколов. Испытание не доказало гистологического разрешения MASH или регресса фиброза: изменение стеатоза, трансаминаз и HOMA-IR не заменяет биопсийный или клинический исход. Открытый дизайн и ограниченная длительность также остаются существенными.

### Масса тела, воспалительные маркеры и величина эффекта

Изменение веса может сопровождать улучшение гликемии или жира в печени, но зависит от питания, активности, исходного заболевания и фоновой терапии. Нельзя обещать фиксированное уменьшение килограммов или висцерального жира для любого продукта BBR/DHB. Аналогично снижение hs-CRP не идентифицирует единственный воспалительный механизм.

Позиция NCCIH указывает на неоднородность и ограничения данных о снижении веса. Это не исключает исследуемого эффекта, а задаёт необходимый уровень уверенности: название «AMPK-активатор» не является заменой испытания реального веса, переносимости и устойчивости результата. Небольшой PK-пилот DHB не дополняет отсутствующую длительную сравнительную конечную точку.

### Как сопоставлять силу доказательств

| Вопрос | Поддерживающие данные | Что они ещё не доказывают |
|---|---|---|
| Может ли DHB улучшать перенос и экспозицию BBR? | Caco-2, животные; малые человеческие PK-пилоты | Универсальное отношение доступности и лечебную эквивалентность |
| Может ли BBR менять AMPK и LDLR/PCSK9? | Биохимические, клеточные и животные механистические работы | Единственную мишень и одинаковый эффект в человеческих тканях |
| Меняются ли глюкоза и липиды у пациентов? | Небольшие испытания BBR и метаанализы с ограничениями | Превосходство DHB и многолетнее снижение осложнений |
| Может ли уменьшаться жир в печени? | Открытое испытание BBR с 1H-MRS | Разрешение MASH, регресс фиброза, отсутствие риска |
| Предупреждаются ли сердечно-сосудистые события? | Для отдельных лекарственных стратегий есть испытания исходов | Автоматический перенос этих результатов на BBR или DHB |
| Лучше ли переносится DHB длительно? | Нужны прямые сравнительные исследования | Нулевой GI-риск, отсутствие взаимодействий, гарантированную приверженность |

## 7. Метаболизм, взаимодействия и пределы безопасности

### Фаза I, конъюгация и свободная концентрация

После всасывания берберин может подвергаться деметилированию и деметиленированию с образованием, среди прочего, берберрубина, талифендина, деметиленберберина и ятрорризина. Далее возможны глюкуронирование и сульфатирование. Состав измеряемого пула зависит от метода анализа: исходная молекула, свободные метаболиты и сумма после гидролиза конъюгатов дают разные значения.

Метаболит не обязательно неактивен, но активность в клетке нельзя автоматически приписывать его конъюгату в крови. Более высокая концентрация BBR после DHB может менять и метаболитные соотношения. В работе Chang именно этот аспект был предметом PK-анализа; он подчёркивает, почему нельзя сравнивать все формы только по одному плазменному пику.

### CYP: человеческое исследование взаимодействий

Guo и соавторы исследовали повторный приём берберина у здоровых добровольцев с использованием зондовых субстратов. Обнаруженное снижение активности CYP2D6, CYP2C9 и CYP3A4 показывает, что системные взаимодействия возможны, даже если концентрация исходного вещества кажется небольшой. Результаты относятся к проверенному режиму и не означают одинакового подавления всех CYP при любой форме.

Для взаимодействия важны также кишечные ферменты, активные метаболиты и транспортёры. Структурное сходство DHB с BBR не подтверждает отсутствие взаимодействий; рост экспозиции может изменить их вероятность. Предполагаемый механизм следует отличать от измеренного изменения концентрации конкретного лекарства и от доказанного клинического вреда.

### Иммунодепрессанты, антикоагулянты и метаболические препараты

Взаимодействие берберина с циклоспорином описано клинически и отмечено NCCIH. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном даже изменение экспозиции без субъективных симптомов может иметь значение. Данные по циклоспорину не позволяют автоматически назначить одинаковую величину взаимодействия для такролимуса или любого другого иммунодепрессанта.

При антикоагулянтах и сахароснижающей терапии оценка включает возможные изменения метаболизма, транспорта и суммарного фармакодинамического эффекта. Риск не следует формулировать как неизбежное кровотечение, но и нельзя объявлять совместное применение безопасным по отсутствию больших исследований. Работы Shi с OCT/MATE показывают, что сочетание с метформином имеет также транспортный компонент в моделях; они не устанавливают человеческую схему дозирования.

### Почему более высокая доступность не гарантирует меньшего риска

Меньшая масса DHB может давать более высокую плазменную экспозицию BBR в определённых условиях. Это потенциальное преимущество доставки, но одновременно причина заново оценить метаболизм, взаимодействия и тканевую нагрузку. Меньшее количество вещества в просвете не доказывает меньшего системного риска и не обеспечивает нулевой частоты GI-симптомов.

Небольшое число здоровых участников не позволяет надёжно оценить редкие нежелательные эффекты, длительную переносимость и людей с множеством лекарств. Для сравнительного вывода нужны сопоставимые конечные точки, длительность, стандартизованные продукты и анализ прекращений терапии. «Натуральный», «восстановленный» и «биодоступный» — характеристики происхождения или химии, а не итоговая оценка безопасности.

### Беременность, кормление, дети и органная дисфункция

NCCIH рассматривает воздействие берберина на младенцев как потенциально опасное из-за связи с накоплением билирубина и возможным поражением мозга. Беременность и грудное вскармливание также выделены как ситуации возможного риска для плода или ребёнка. Недостаток прямых данных о DHB не является подтверждением безопасности этой производной.

Тяжёлая печёночная или почечная дисфункция может менять удаление вещества и лекарств. Однако для BBR/DHB нельзя вывести универсальный порог eGFR или шкалы Child–Pugh, ниже которого начинается точно определённый риск, без соответствующих исследований. Исключение таких пациентов из испытания — ограничение применимости результата, а не доказательство безопасной дозы для них.

### Мониторинг и решение о применении

Если конкретную форму изучают или применяют в клиническом контексте, выбор показателей определяется целью, исходным заболеванием, сопутствующими лекарствами и риском. HbA1c отражает иной временной горизонт, чем двухчасовой глюкозный ответ; LDL-C, ApoB, печёночные показатели и признаки переносимости отвечают на разные вопросы. Контроль не должен состоять только в повторении одного маркера «активации AMPK».

Статья не задаёт схему самостоятельной замены статина, метформина или другой терапии, не назначает циклы DHB и не устанавливает универсальный интервал лабораторного обследования. Такие рекомендации потребовали бы прямых данных для пациента и продукта. Научно оправданная задача — понять, какое звено изменяется и каким исследованием подтверждён ожидаемый результат.

## 8. Интеграция механизмов без подмены исходов

### Три компартмента и два печёночных направления

В просвете кишечника берберин взаимодействует с микробами и субстратным обменом; в энтероците его судьбу определяют перенос, эффлюкс и конверсия; после поступления в ткани действуют распределение и метаболизм. DHB меняет эту последовательность, но его участие в системной экспозиции не делает кишечное звено несущественным. Две формы могут различаться одновременно по локальным и системным эффектам.

В печени энергетическая ветвь AMPK влияет на расход и синтез субстратов, а LDLR/PCSK9-ветвь — на создание и судьбу рецепторов. Эти направления взаимодействуют с общим обменом, но не являются одной доказанной линейной цепью. Снижение LDL-C не удостоверяет, что у человека активировалась именно AMPK, а рост AMPK не доказывает сохранение LDLR.

### Сравнение липидных стратегий

| Подход | Основное обсуждаемое звено | Какая проверка нужна для вывода о пользе |
|---|---|---|
| BBR | Стабильность мРНК LDLR, PCSK9 в моделях; несколько метаболических путей | Стандартизованный продукт, человеческие биомаркеры, длительные исходы и безопасность |
| DHB | Изменение переноса, редокс-конверсии и экспозиции | Собственные PK и сравнительные клинические испытания, а не копирование данных BBR |
| Статин | HMG-CoA-редуктаза и SREBP2-ответ | Данные исходов соответствующего препарата и риска пациента |
| Эзетимиб | NPC1L1 и поступление холестерина | Испытания комбинации и нужной популяции, как в IMPROVE-IT |
| Антитело к PCSK9 | Внеклеточная PCSK9–LDLR-взаимосвязь | Испытания событий и безопасности, как в FOURIER |

### Что должен решить следующий клинический эксперимент

Для DHB особенно нужны прямые длительные сравнения с BBR, учитывающие не только общий BBR в плазме, но и метаболитный профиль, переносимость, взаимодействия и клинически значимые показатели. Рандомизация, адекватное ослепление и регистрация анализа позволяют отличить доставку вещества от доказанной пользы. У людей с диабетом, дислипидемией и нормальным обменом могут быть разные ответы и разный баланс риска.

Более высокая экспозиция — убедительная причина исследовать новую форму. Она не завершает исследование её эффективности. Биохимическая правдоподобность AMPK/PCSK9, локальное действие на микробиоту и сигналы коротких испытаний BBR составляют разные части аргумента; связывать их нужно через измерения, а не через обещание универсальной кардиометаболической защиты.

### Метод и пределы подготовки статьи

Материал подготовлен как научная редакционная переработка полного исходного текста с адресной проверкой первичных работ по химии, кишечной редокс-конверсии, PK DHB, LDLR/PCSK9, транспортёрам и клинически значимым выводам. Это не систематический обзор и не новый эксперимент. Исправлены перепутанные библиографические записи, направление влияния RNA-связывающих белков, характеристика человеческого DHB-пилота и метод измерения печёночного жира; неподтверждённые атомные сайты, универсальные кинетические числа и лечебные эквивалентности исключены.

Две схемы являются объяснительными иллюстрациями: первая показывает возможные компартментные маршруты, вторая — отдельные звенья оборота рецепторов в экспериментальных моделях. Их стрелки не задают количественную скорость, полную конверсию или человеческую лечебную дозу. Выборочные проверки не гарантируют исчерпывающего охвата всей литературы, а отсутствие подходящего сравнительного исследования DHB обозначено как пробел, без переноса на него доказательств BBR или лекарственных стратегий.

## Частые вопросы

### DHB клинически лучше обычного берберина?

Короткие исследования у здоровых людей поддерживают различия экспозиции, но не доказывают превосходство при диабете, дислипидемии или заболеваниях печени. Нужны длительные прямые исследования с подходящими клиническими конечными точками.

### Можно ли пересчитать дозу по разнице биодоступности?

Универсального пересчёта нет. Вид организма, продукт, доза, метаболиты и измеряемый показатель меняют результат; отношение AUC не устанавливает равенство лечебных эффектов или безопасности.

### Можно ли заменить статин или метформин?

Механизмы берберина не дают основания самостоятельно заменять назначенное лечение. Для такого решения важны диагноз, индивидуальные риски, взаимодействия и доказательства клинических исходов, которых короткие DHB-опыты не предоставляют.

### Сохраняется ли у DHB тот же эффект на микробиоту?

Это нельзя предполагать автоматически. Иная кишечная экспозиция может менять местные воздействия; микробиота зависит от исходного сообщества, питания и продукта. Данные о берберине не заменяют отдельную проверку DHB.

## Источники

- [Kong W et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nature Medicine. 2004;10:1344–1351.](https://doi.org/10.1038/nm1135)
- [Feng R et al. Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut microbiota. Scientific Reports. 2015;5:12155.](https://doi.org/10.1038/srep12155)
- [Moon JM, Ratliff KM, Hagele AM, Stecker RA, Mumford PW, Kerksick CM. Absorption Kinetics of Berberine and Dihydroberberine and Their Impact on Glycemia: A Randomized, Controlled, Crossover Pilot Trial. Nutrients. 2022;14:124.](https://doi.org/10.3390/nu14010124)
- [Chang C et al. Differences in Metabolite Profiles of Dihydroberberine and Micellar Berberine in Caco-2 Cells and Humans—A Pilot Study. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25:5625.](https://doi.org/10.3390/ijms25115625)
- [Turner N et al. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I. Diabetes. 2008;57:1414–1418.](https://doi.org/10.2337/db07-1552)
- [Brusq JM et al. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. Journal of Lipid Research. 2006;47:1281–1288.](https://doi.org/10.1194/jlr.M600020-JLR200)
- [Lee YS et al. Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states. Diabetes. 2006;55:2256–2264.](https://doi.org/10.2337/db06-0006)
- [Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012;13:251–262.](https://doi.org/10.1038/nrm3311)
- [Abidi P et al. Extracellular signal-regulated kinase-dependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by berberine. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005;25:2170–2176.](https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000181762.66874.e7)
- [Li H et al. Identification of mRNA binding proteins that regulate the stability of LDL receptor mRNA through AU-rich elements. Journal of Lipid Research. 2009;50:820–831.](https://doi.org/10.1194/jlr.M800375-JLR200)
- [Cameron J et al. Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis. 2008;201:266–273.](https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.02.004)
- [Li H et al. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. Journal of Biological Chemistry. 2009;284:28885–28895.](https://doi.org/10.1074/jbc.M109.052407)
- [Dong B et al. Inhibition of PCSK9 transcription by berberine involves down-regulation of hepatic HNF1α protein expression through the ubiquitin-proteasome pathway. Journal of Biological Chemistry. 2015;290:4047–4058.](https://doi.org/10.1074/jbc.M114.597229)
- [Yin J, Xing H, Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008;57:712–717.](https://doi.org/10.1016/j.metabol.2008.01.013)
- [Zhang Y et al. Treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia with the natural plant alkaloid berberine. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93:2559–2565.](https://doi.org/10.1210/jc.2007-2404)
- [Lan J et al. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. Journal of Ethnopharmacology. 2015;161:69–81.](https://doi.org/10.1016/j.jep.2014.09.049)
- [Dong H et al. Berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2012:591654.](https://doi.org/10.1155/2012/591654)
- [Yan HM et al. Efficacy of Berberine in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLOS ONE. 2015;10:e0134172.](https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134172)
- [Zhang X et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the prevention of high-fat diet-induced obesity in rats. Scientific Reports. 2015;5:14405.](https://doi.org/10.1038/srep14405)
- [Guo Y et al. Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans. European Journal of Clinical Pharmacology. 2012;68:213–217.](https://doi.org/10.1007/s00228-011-1108-2)
- [Shi R et al. Renal vectorial transport of berberine mediated by organic cation transporter 2 (OCT2) and multidrug and toxin extrusion proteins 1 (MATE1) in rats. Biopharmaceutics & Drug Disposition. 2018;39:47–58.](https://doi.org/10.1002/bdd.2112)
- [Shi R et al. Organic cation transporter and multidrug and toxin extrusion 1 co-mediated interaction between metformin and berberine. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;127:282–290.](https://doi.org/10.1016/j.ejps.2018.11.010)
- [Ma SR et al. Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7:207.](https://doi.org/10.1038/s41392-022-01027-6)
- [Koo SH et al. The CREB coactivator TORC2 is a key regulator of fasting glucose metabolism. Nature. 2005;437:1109–1111.](https://doi.org/10.1038/nature03967)
- [Cantó C et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458:1056–1060.](https://doi.org/10.1038/nature07813)
- [Cani PD et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761–1772.](https://doi.org/10.2337/db06-1491)
- [Wang Z et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57–63.](https://doi.org/10.1038/nature09922)
- [Koeth RA et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Medicine. 2013;19:576–585.](https://doi.org/10.1038/nm.3145)
- [Cunningham D et al. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia. Nature Structural & Molecular Biology. 2007;14:413–419.](https://doi.org/10.1038/nsmb1235)
- [Sabatine MS et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376:1713–1722.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664)
- [Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. New England Journal of Medicine. 2015;372:2387–2397.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1410489)
- [Pan GY et al. The involvement of P-glycoprotein in berberine absorption. Pharmazie. 2002;57:211–213.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11933547/)
- [PubChem. Berberine: molecular identity and formula.](https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Berberine)
- [PubChem. Dihydroberberine: molecular identity and formula.](https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dihydroberberine)
- [NCCIH. Berberine and Weight Loss: What You Need To Know. Safety and evidence overview.](https://www.nccih.nih.gov/health/berberine-and-weight-loss-what-you-need-to-know)