# Урсодезоксихол қышқылы: холангиоцит қорғанысы және клиникалық дәлел

- Canonical: https://nutrifit.health/kk/knowledge/ursodeoxycholic-acid-udca-cholangiocyte-protection
- Language: kk
- Published: 2026-10-08T22:08:45.809Z
- Updated: 2026-10-08T22:08:45.809Z
- Author: NutriFit редакциясы

> УДХҚ стереохимиясы, гидрофильдік, AE2/CFTR, митохондрия және транспорт. ББХ, БСХ және жүктіліктегі бөлек дәлелдер, модель және клиникалық нәтиже шектері.

Урсодезоксихол қышқылы (УДХҚ, UDCA, урсодиол) — табиғи өт қышқылы әрі біріншілік билиарлық холангитте (ББХ) орны анықталған дәрі. Оның қорғанысы бірнеше өзара байланысты үдерісті қамтиды: энтерогепатикалық қордың салыстырмалы гидрофильді қосылыстармен байытылуы, өт секрециясының өзгеруі және жасушалық стресс жауабы. «Бикарбонаттық қолшатыр» өзек эпителийінің мембранадан өте алатын протондалған өт қышқылдарымен жанасуды қалай азайтатынын түсіндіреді. Бұл механизмдер УДХҚ-ны бауырдың кез келген зақымының әмбебап еміне айналдырмайды. ББХ, біріншілік склероздаушы холангит (БСХ), жүктілік холестазы және метаболизмдік стеатогепатит үшін дәлелдер мен клиникалық нәтижелер бөлек.

Урсодиол атауының аю өтімен тарихи байланысы бар; қазіргі фармацевтикалық өндіріс оны пайдалануды талап етпейді. Ғылыми мәселе — бір көміртек атомының конфигурациясы өзгергенде молекула қасиеттері мен тасымалдағыштар және эпителиймен әрекеттесуінің өзгеруі. УДХҚ мен оның тауриндік конъюгаты TUDCA-ны ажырату керек: TUDCA-ның жасушалардағы немесе кеміргіштердегі нәтижелері адамның ауыз арқылы қабылдайтын УДХҚ-сына автоматты түрде жатпайды.

## Молекулалық конфигурация: C7 эпимері, мембранаға инертті зат емес

УДХҚ — 3α,7β-дигидрокси-5β-холан-24-ой қышқылы. Хенодезоксихол қышқылы (CDCA) сол формуламен 3α,7α конфигурациясына ие. Олар C7 эпимерлері: бір стереогендік орталық ерекшеленіп, қалған берілген стероид конфигурациясы сақталады. УДХҚ формуласы $\mathrm{C}_{24}\mathrm{H}_{40}\mathrm{O}_{4}$, молярлық массасы шамамен $392.57\ \mathrm{г\,моль^{-1}}$.

α/β белгісі стероид қаңқасына қатысты бағдарды сипаттайды. Бұл сақина конформациясына тәуелді аксиалдық/экваторлық орналасумен бірдей емес. 5β қаңқасы иілген, бірақ барлық физиологиялық өт қышқылына тұрақты 90° бұрыш беру қате. Кейбір омыртқалылардың өт спирттері мен қышқылдары өзге конфигурацияда болады; адам УДХҚ химиясы барлық түрге таралмайды.

C7β гидроксилі стероид бетінде полярлық топтардың таралуын өзгертеді. CDCA-мен салыстырғанда УДХҚ көбіне гидрофобтық ортамен әлсізірек әрекеттесіп, көптеген тәжірибелік мембраналарды азырақ зақымдайды. Дегенмен ол амфифильді. Әсер концентрацияға, протондануға, конъюгацияға, уақытқа, фосфолипидтерге, холестеринге және мембрана түріне тәуелді. Гидрофильдік мембранаға ену не уыттылық физикалық тұрғыдан мүмкін емес деген сөз емес.

| Қасиет | УДХҚ | CDCA | Мағынасы |
|---|---|---|---|
| Гидроксил конфигурациясы | 3α,7β | 3α,7α | C7 эпимерлігі полярлықтың кеңістіктік таралуын өзгертеді |
| Формула | C24H40O4 | C24H40O4 | Бірдей құрам бірдей биологиялық әсер емес |
| Адамдағы шығу тегі | Микробтық өзгерістерден түзілетін аз құрамдас | Бауыр синтездейтін біріншілік қышқыл | Ем аз эндогендік УДХҚ үлесін едәуір өзгертеді |
| Салыстырмалы гидрофобтық қасиет | Төмен | Жоғары | Бірдей конъюгация, pH және жағдай қажет |
| Клиникалық орны | ББХ; таңдалған өт тасы көрсетілімдері | Өзге қолданылу мен қауіп | Стереохимиялық салыстыру доза теңдігін білдірмейді |

## Хьюман индексі нені өлшейді

Heuman 1989 жылы кері фазалы HPLC ұсталуынан эмпирикалық мономерлік гидрофобтық индекс шығарды. Таурохолат 0, тауролитохолат 1 ретінде алынған. Берілген жағдайда тауроурсодезоксихолат −0,47, таурохенодезоксихолат +0,46, тауродезоксихолат +0,59 болды. Бұл нақты таурин конъюгаттарының мәндері; олар бос қышқылдардың әмбебап тұрақтылары емес. TUDCA үшін бөлек дәлелсіз −0,78 қоспау керек.

Әдіс белгілі хроматографиялық жүйедегі таралу мінезін сипаттайды, жай клиникалық октанол–су өлшемі емес. pH әсіресе бос және глицин конъюгаттарына әсер етті. Сандық салыстыруда конъюгация, иондық күш пен протондану көрсетіледі (Heuman, 1989).

Қор индексі құраммен өлшенген сипаттама ретінде жазылады:

$$
HI_{\mathrm{pool}}=\sum_i x_iHI_i,\qquad \sum_i x_i=1.
$$

$x_i$ — $i$ өт тұзының молярлық үлесі, $HI_i$ — сол шкаладағы әрі үйлесімді жағдайдағы индекс. Құрам өзгерсе орташа көрсеткіш те өзгереді. Бұл жеке адамның холангиоцит зақымын есептемейді, емдік нысана бермейді және фосфолипидтер мен гликокаликс қорғанысын қамтымайды.

| Таурин конъюгаты | Индекс | Осы шкаладағы мағына |
|---|---:|---|
| Таурохолат | 0 | Нормалау тірегі |
| Тауролитохолат | +1 | Гидрофобтық тірек |
| Тауроурсодезоксихолат | −0,47 | Таурохолаттан гидрофильдірек |
| Таурохенодезоксихолат | +0,46 | Тіректен гидрофобтырақ |
| Тауродезоксихолат | +0,59 | Осы жағдайда таурохенодезоксихолаттан гидрофобтырақ |

Бұл қауіпсіз және қауіпті молекулалардың әмбебап реті емес, физикалық-химиялық салыстыру. Мысалы, литохол қышқылының (LCA) суда ерігіштігі төмен және залалсыздану жолдары бар; салдары тек индекске емес, экспозиция мен метаболизмге тәуелді.

## Микробтық эпимеризация және энтерогепатикалық фармакокинетика

Адамдағы УДХҚ бауырдың жаңа синтезінің негізгі өнімі емес, аз құрамдас. Бактериялық гидроксистероиддегидрогеназалар C7 спирті мен кетонын өзара өзгертіп, 7-оксо-литохол қышқылы арқылы эпимеризация жасайды. Атау C7 оттегі жойылды дегенді білдірмейді: аралық қосылыс кетонды сақтайды.

$$
\mathrm{CDCA}\ \xrightleftharpoons[\text{тотықсыздану}]{7\alpha\text{-HSDH}}\ 
7\text{-оксо-LCA}\ \xrightleftharpoons[\text{тотығу}]{7\beta\text{-HSDH}}\ \mathrm{UDCA}.
$$

Реакцияға никотинамид кофакторлары керек, олардың таңдауы фермент пен штамға байланысты. *Ruminococcus gnavus* N53 зерттеуінде 7-оксо-LCA-ны УДХҚ-ға тотықсыздандыруды ұнататын 7β-HSDH анықталды. Бұл нақты штам жолын көрсетеді; тұқымның барлық мүшесі УДХҚ түзеді немесе бактерияны көбейту науқастың холестазын жақсартады деген дәлел емес (Lee et al., 2013).

Ішілген УДХҚ толық сіңбейді. Бос молекуланың пассивті сіңуі мен конъюгаттарды тасымалдағышпен қайтару әр кезеңде қатысады. Мықын ішектің соңғы бөлігіндегі ASBT/SLC10A2 конъюгаттардың қайта айналуында маңызды. Ішек қаны қақпа көктамырымен бауырға жетеді; NTCP/SLC10A1 мен органикалық анион тасымалдағыштары конъюгацияға тәуелді субстрат таңдайды.

Гепатоцитте өт қышқылы–CoA тиоэфиріне белсендіру BAAT арқылы глицин не таурин конъюгациясының алдында жүреді. GUDCA және TUDCA түзіледі; қатынас түрге, тағамға және ауруға тәуелді. Адамда глицин үлесі елеулі, кеміргіш тәжірибелері көбіне тауринді қолданады. Тұрақты 80:20 жалпы фармакокинетикалық тұрақты емес.

Конъюгаттар каналшалық экспортпен өтке түсіп, бауыр–ішек арасында қайталанады. Микробтар оларды ажыратып, LCA-ға дейін өзгерте алады. Сульфаттану мен басқа жолдар кейбір зиянды қосылыстардың қайта сіңуі мен сақталуын азайтады. Доза, өттегі үлес, қан концентрациясы және жасуша мәдениеті концентрациясы бөлек шамалар. Қордың бірнеше күндік жаңаруы плазмалық жартылай шығарылу уақыты емес.

Дәрі түрі, тамақ, ішек анатомиясы, өт ағысы және тағайындауды сақтау экспозицияға әсер етеді. Бір жағдайдың нақты сіңу немесе бірінші өту пайызын барлығына беруге болмайды. Нұсқаулық фармакология мен көрсетілімді сипаттайды, әмбебап жүйелік биожетімділік пайызын емес.

## Гидрофильді байыту, аралас агрегаттар және толық емес қорғаныс

Ем кезінде УДХҚ конъюгаттары тұздардың елеулі бөлігін құрай алады. Гидрофобтық түрлердің салыстырмалы үлесі азайып, фосфатидилхолин, холестерин және мембранамен әрекеттесу өзгереді. Нақты үлес әртүрлі; ББХ дозасында барлық адамға екі-үш аптада дәл 50–70% уәде ету орынсыз.

Байыту сіңу, конъюгация, секреция, ішектік өзгеріс пен айналым нәтижесі. Кейбір тасымалдағышта бәсеке бар, бірақ барлық қышқылды ASBT/NTCP/BSEP-тен физикалық ығыстыруға ғана тірелмейді. Өз синтезі, шығару, құрам және холестазда ұсталуы да маңызды.

Өтте мономерлер, мицеллалар, аралас мицеллалар және везикулалық липидтер бар. Мицелла түзудің критикалық концентрациясы конъюгация, температура, иондар мен липидтерге байланысты. Жай судағы шек физиологиялық өт кенет уытты болатын нүкте емес. Мембрана жанасуы мен мономер белсенділігі оның екі жағында да маңызды.

MDR3/ABCB4 шығаратын фосфатидилхолин — қорғаныш компонент. Тұздардың фосфолипидтік агрегатқа қосылуы олардың мембранаға қолжетімділігін өзгертеді. Везикула мен аралас мицелла бөлек, қатар болады не құрамға сай ауысады; ешқайсысы барлық гидрофобтық қалдықты қауіпсіз ететін мәңгі жабық ыдыс емес.

Байыту тәжірибелік зақымды азайтып, ем негізіне үлес қосады. Ол механикалық бітелуді жоймайды, барлық ұсталған қышқылды бейтараптандырмайды және өт инфарктын толық алдын алмайды. Толық өт жолы бітелуі урсодиол таблеткасына қарсы көрсетілім. Молекулалық әсер қажет дренажды қалпына келтіруді алмастырмайды.

## Өт эпителийі және бикарбонаттық қолшатыр

Холангиоциттер гепатоцит каналшасынан келген сұйықтықты өзгертеді. Апикалдық мембрана қуысқа, базолатералдық бет тін мен қанға қарайды. Полярлық ион бағыты үшін шешуші. Гепатоциттер арасындағы каналша мен холангиоциттік өзек байланысты, бірақ бір компартмент емес.

Апикалдық бикарбонаттық орта зарядсыз протондалған үлесті азайтады. Beuers ұсынған 2010 жылғы тұжырым адам холангиоцит моделінде тексерілді. Hohenester зақымды сыртқы pH, AE2 секрециясы және гликокаликспен байланыстырды (Hohenester et al., 2012).

Гликокаликс — гликопротеиндер мен көмірсулардың гидратталған қабаты. Ол беттік ортаны сақтайды; тығыз түйіспелер, мембрана, сұйықтық және ішкі қорғаныс та қатысады. Қолшатыр — бірге әрекет ететін тосқауылдар моделі, нақты өтпейтін пленка емес.

Жауап беретін жасушаларда секретин cAMP-ті арттырып PKA-ны белсендіреді. Бұл CFTR мен секреторлық аппаратқа көмектеседі. CFTR арқылы көрсетілген режимде хлорид цитозольден қуысқа шығады. AE2/SLC4A2 қуыс Cl−-ын жасушалық HCO3−-қа ауыстырады: Cl− кіреді, HCO3− шығады. Кейбір жағдайда CFTR бикарбонатты да өткізеді және реттейді; оның жалғыз міндеті бар деу дұрыс емес.

$$
\mathrm{Cl}^{-}_{\mathrm{lumen}}+\mathrm{HCO}_{3,\mathrm{cytosol}}^{-}
\ \xrightleftharpoons{\mathrm{AE2}}\ 
\mathrm{Cl}^{-}_{\mathrm{cytosol}}+\mathrm{HCO}_{3,\mathrm{lumen}}^{-}.
$$

Алмасу электрбейтарап және ATPase сорғысы сияқты ATP жұмсамайды. Бағыт градиентке тәуелді; сурет секрецияны көрсетеді. CFTR-дің ATP-тәуелді ашылуы AE2-ні ATP бикарбонат сорғысына айналдырмайды.

[![Бикарбонаттық қолшатыр: CFTR Cl− ионын қуысқа шығарады; AE2 Cl− енгізіп, HCO3− бөледі. Сілтілік апикалдық орта зарядсыз BAH пен пассивті енуді азайтады, бірақ қорғаныс толық емес. Ақуыз пішіндері шартты белгілер, атомдық координаттар емес; масштаб сақталмаған.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-ursodeoxycholic-acid-udca-cholangiocyte-protection-umbrella-kk-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-ursodeoxycholic-acid-udca-cholangiocyte-protection-umbrella-kk-v1.png)

*Апикалдық функционалдық көрініс: CFTR хлорид шығарады, AE2 хлорид кіргізіп бикарбонат бөледі. Ақуыз пішіндері шартты, атом координаттары емес. Әлсіретілген BAH бағыты аз енуді білдіреді, толық тосқауыл емес; қорғаныс толық емес және физиологияға тәуелді.*

## Протондану: аз зарядсыз үлестің маңызы

Әлсіз қышқылдың жеңілдетілген теңдеуі:

$$
\mathrm{pH}=pK_a+\log_{10}\!\left(\frac{[\mathrm{BA}^{-}]}{[\mathrm{BAH}]}\right),
\qquad
f_{\mathrm{BAH}}=\frac{1}{1+10^{\mathrm{pH}-pK_a}}.
$$

BAH — зарядсыз протондалған форма, BA⁻ — анион, $f_{\mathrm{BAH}}$ — протондалған үлес. Таурин конъюгаттарының көрінерлік pKa-сы глициндікінен төмен; бос қышқылдар әлсізірек. Агрегация мен орта pKa-ны өзгертеді; судағы мән мембрана шекарасын толық сипаттамайды.

Шартты $pK_a=5.0$ қышқылда pH 8,0-де шамамен 0,10%, pH 7,0-де 0,99% протондалады. Екі жағдайда да көбі иондалғанымен, зарядсыз үлес он еседей өзгереді. Бұл УДХҚ өлшемі не клиникалық шек емес; төмен pKa глицин конъюгаты азырақ зарядсыз болады.

Зарядсыз молекула липидтен гидратталған анионға қарағанда оңай өтеді. Заряд пассивті өтуді төмендетеді, бірақ тасымалдағышпен барлық кіруді жоймайды. Жалпы концентрация жоғары болса аз үлес маңызды. Секреция, бет, диффузия және протондану бірге қаралады.

Кіргеннен кейін диссоциация жасушалық қышқыл-сілті теңдігін өзгертеді, бірақ зақым тек қышқылдану емес: митохондрия, кальций, мембрана және апоптоз қатысады. Барлық сау не ББХ өзектеріне дәл 7,8–8,2 әмбебап беттік pH анықталмаған.

## AE2 құрылымы, карбоангидраза және секреция реттелуі

Zhang адам AE2 крио-ЭМ зерттеуінде ішке, аралық және сыртқа бағытталған күйлерді шешті. Протомерде цитоплазмалық реттеу аймағы және UraA-тектес негізгі/қақпалық аймақтарға бөлінген 14 мембраналық спираль бар. N-ұшының мембраналық аймақпен байланысуы және ішкі кіреберісті тежейтін C-ұшы ілмегі көрсетілді. Бұл pH-сезімтал алмасу негізі, үнемі ашық саңылау емес (Zhang et al., 2023).

Arg1060 анион байланысуы мен конформацияда маңызды. Нөмір зерттелген адам конструкциясына тиесілі, басқа SLC4 не изоформаға еркін ауыспайды. Таза не гетерологиялық ақуыз құрылымы архитектураны көрсетеді, УДХҚ тікелей байланысын не науқас өзегінің қалпына келуін өздігінен дәлелдемейді.

Карбоангидраза қайтымды реакцияны жеделдетеді:

$$
\mathrm{CO}_{2}+\mathrm{H}_{2}\mathrm{O}
\ \xrightleftharpoons{\text{карбоангидраза}}\ 
\mathrm{HCO}_{3}^{-}+\mathrm{H}^{+}.
$$

Фермент белсенділігі мен бикарбонат сіңуі субстрат береді; протонды басқару қажет. Транспорттық метаболон — функционалдық бірлесу, бірақ жақындық, физикалық байланыс және дәлелденген субстрат арнасы бөлек. Әр ионды тікелей AE2-ге беретін міндетті CAII–AE2–CAIV кешені адам холангиоцитіндегі әмбебап УДХҚ нысанасы ретінде дәлелденбеген.

Реттеуге cAMP/PKA, кальций, ATP бөлінуі және пуринергиялық сигнал кіреді. ATP P2 рецепторымен байланысады; кальций P2Y лиганды емес, екінші хабаршы. Трафик, арна және секреция модельге тәуелді; барлық конъюгат барлық науқаста AE2-ні үш-бес есе арттырады деген тізбек жоқ.

Адам бауыр жасушасында УДХҚ мен дексаметазон бірге, жеке-жеке емес, AE2b1/b2 және алмасуды арттырды. Промотор тәжірибелері глюкокортикоид рецепторы, HNF1 және p300-ді көрсетті (Arenas et al., 2008). Бұл монотерапияның толық әсерін не әр ББХ-ға стероид қосу қажеттігін білдірмейді.

## miR-506 және AE2 жетіспеушілігінің басқа салдары

Banales ББХ эпителийінде miR-506 жоғары екенін және AE2 мРНҚ-сының 3′ аударылмайтын аймағымен реттелетінін тапты. Артық экспрессия адам моделінде ақуыз бен алмасуды азайтты; miR-506 тежеу ББХ жасуша мәдениетінде белсенділікті жақсартты (Banales et al., 2012). Бұл посттранскрипциялық секреция байланысы, ББХ-ның жалғыз себебі не УДХҚ miR-506-ны тікелей ыдыратады деген дәлел емес.

ББХ иммундық, генетикалық, орта және эпителий компоненттерінен тұрады. AE2 аздығы осалдықты арттырады, барлық өзек жоғалуын түсіндірмейді. Кейінгі қабыну сигналдары да маңызды болуы мүмкін, бірақ ем нысанасы әлі валидтелмеген.

AE2 жасушалық бикарбонат пен pH-ты реттейді. Chang H69 адам холангиоциттерінде AE2 азаюы ішкі бикарбонат пен еритін аденилатциклаза sAC белсенділігін жоғарылатып, апоптозға сезімталдықты арттыратынын көрсетті. sAC тежеу/үнсіздендіру тұздық апоптозды азайтты; кальций қорлары, Bax фосфорлануы/митохондрияға ауысуы және цитохром c бөлінуі қатысқан (Chang et al., 2016).

Қуыс бикарбонаты бет қорғанысын қолдайды, ішкі бикарбонат басқа сигнал кеңістігінде әрекет етеді. Барлық жерде көбірек — жақсырақ емес. sAC cAMP-і апикалдық секретин cAMP-імен бірдей әсер етпеуі мүмкін; орын мен эффектор шешуші.

## Митохондриялық апоптоз: сыртқы мембрана мен өткізгіштік ауысуы бөлек

Гидрофобтық қышқылдар тәжірибелік гепатоцитте стресс пен митохондрия зақымын туғызады. Bax/Bak сыртқы мембрана өткізгіштігін (MOMP) реттеп, цитохром c шығарады. Ол Apaf-1 апоптосомасын, каспаза-9 және орындаушы каспазаларды іске қосады. Жолдың қолжетімділігі жасуша күйі мен стимулға тәуелді.

mPTP ішкі мембрана өткізгіштігін арттырып, потенциал мен энергияны бұзады және ісінуге әкеледі. Бұл сыртқы Bax/Bak порасы емес. Циклофилин D маңызды реттеуші, бірақ ANT пен циклофилин D-ны толық анықталған құрылым деу ашық мәселелерді жеңілдетеді. Айырмашылық [митохондриялық өткізгіштік ауысуы және циклофилин D](/kk/knowledge/permeability-transition-pore-mptp-cyclosporin-a) мақаласында түсіндіріледі.

Rodrigues УДХҚ әсерінен таңдалған стимулдардағы егеуқұйрықтың бастапқы гепатоциттерінде деполяризация, цитохром c және апоптоз белгілері азайғанын көрсетті. Әсер елеулі, бірақ толық емес; барлық холестатикалық жасушаның сақталуын дәлелдемейді (Rodrigues et al., 1999).

Bax ерітінді құрылымында C-ұшы α9 спиралі гидрофобтық сайда орналасқан белсенді емес күй бар (Suzuki et al., 2000). Онда TUDCA жоқ, сондықтан оның аффиндігін не дәрі–Bax кешенін анықтамайды. Митохондриядағы Bax азаюы функционалдық белгі, нақты байланысу қалтасының дәлелі емес.

PI3K фосфоинозитидтік сигналмен Akt-ті тартып белсендіреді. Akt проапоптотикалық Bad-ты фосфорлап, 14-3-3 ұстауына және антиапоптотикалық Bcl-2 мүшелерімен өзара әрекетіне ықпал етеді. Жалпы жүйе анық, бірақ әр қадам модельде дәлелденеді.

Schoemaker егеуқұйрық гепатоциттерінде TUDCA гликохенодезоксихолат апоптозынан PI3K, p38 және ERK арқылы қорғағанын тапты. GUDCA бұл қорғанысты бермеді; NF-κB және мембраналық бәсеке сияқты баламалардан тәуелсіз болды (Schoemaker et al., 2004). Үш қосылысты бір реактив деп қарауға болмайды.

## TUDCA, эндоплазмалық тор стрессі, p53 және аутофагия

Қате бүктелген ақуыз жауабы UPR эндоплазмалық торды IRE1, PERK, ATF6 арқылы бейімдейді. BiP/GRP78 — бейімделуші шаперон; ұзақ стресс CHOP/DDIT3 және өлім жолын іске қосады. Маркер төмендеуі аз стресс болуы мүмкін, әр ақуызға тікелей байланысу мен тұрақтандыру емес.

Özcan жасуша және семіз диабеттік тышқандарда TUDCA сияқты химиялық шаперондарды зерттеп, стресс пен метаболизмді жақсартты (Özcan et al., 2006). Бұл зерттеу негізі, адам диабеті/MASH үшін әмбебап ем не ББХ дозасымен бірдей экспозиция емес.

«Химиялық шаперон» тәжірибеде бүктелу гомеостазын жақсартуды білдіреді, әр қате ақуыз, BiP/PERK/CHOP-пен құрылымдық байланыс дәлелі емес. Мәдениет концентрациясы мен тышқан дозасы адам дозасынан ажыратылады.

UDCA/TUDCA p53 апоптозы мен аутофагиялық ағынға қатысты зерттеледі. p53 PUMA/NOXA BH3-only медиаторларын контекстке сай белсендіреді; өзгеріс әмбебап UDCA–MDM2-ні дәлелдемейді. TFEB орналасуы, LAMP және митохондрия бақылауы пайдалы көрсеткіштер, бірақ адам холангиоцитіндегі толық TUDCA→TFEB→LAMP2→PINK1/Parkin тізбегі емес.

Ағын — жүкті ұстаудан лизосомалық ыдыратуға дейінгі үдеріс. LC3/аутофагосома көбеюі өндіріс не ыдырату бөгелуі болуы мүмкін. Қалпына келуді лизосомалық тежегіштер немесе динамикалық репортерлермен ажырату керек; жеке маркер толық органелла тазалануы емес.

## Мембрана, тығыз түйіспе және цитопротекция шектері

Мембрана құрамы мен түйіспелер өзекті ұстайды. Гидрофобтық қышқылдар липид, цитоскелет және түйіспені бұзады; УДХҚ кейбір тәжірибелік әсерді жұмсартады. Міндетті холестерин/сфингомиелин стехиометриясы немесе винкулин/окклюдин фосфорлануының әмбебап бөгелуі тікелей дәлелді талап етеді.

Эпителий қабынуға, қысымға, инфекцияға және транспорт жетіспеуіне жауап береді. Байыту бәрін өтемейді. Миллимолярлық детергентке мәңгі төзімділік қате: өт пен мәдениетте жалпы концентрация, бос мономер, конъюгация және бет ортасы бөлек.

## Гепатоцит секрециясы: BSEP, MDR3 және MRP2 міндеттері

BSEP/ABCB11 каналшалық мембранадан өт тұзын шығарады. MDR3/ABCB4 фосфатидилхолинді сыртқы жапырақшаға өткізіп, өтке босатуға мүмкіндік береді. MRP2/ABCC2 органикалық аниондарды, билирубин глюкуронидтерін шығарады. Бірлесу өзара алмастыру емес; жалпы «өт экспорты» субстрат ерекшелігін бермейді.

TUDCA тәжірибелерінде кальций, киназалар және транспорттық везикулаларды мембранаға енгізу қатысады, әсіресе холестаз трафикті бұзғанда. Экспрессия, орналасу және таза транспорт бөлек; 15–30 минутта тұрақты арту барлық адамға тән емес.

α5β1 интегрині мен УДХҚ туындыларының конформациялық белсенділігі киназаларға және Bsep орналасуына қатысты зерттелген. Туынды, компартмент және модель аталады; молекулалық динамика/ингибитор адамдағы барлық тармақтың тікелей дәлелі емес (Gohlke et al., 2013).

[![Гепатоцит, өт және холангиоцит бөлімдері бөлек: BSEP өт тұздарын, MDR3 фосфатидилхолинді, MRP2 билирубин конъюгаттарын шығарады; AE2 бикарбонат бөледі. UDCA GUDCA/TUDCA түрінде конъюгацияланады. Түрлі түсті топтар өттің аралас құрамын көрсетеді: фосфатидилхолин мен билирубин өт қышқылдары емес және олардың молярлық үлесіне кірмейді. Пішіндер шартты, атомдық емес; механизмдер клиникалық нәтижеге кепіл болмайды.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-ursodeoxycholic-acid-udca-cholangiocyte-protection-transport-kk-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-ursodeoxycholic-acid-udca-cholangiocyte-protection-transport-kk-v1.png)

*Бөлек гепатоцит экспорты өт кеңістігін толтырады, холангиоцит AE2 бикарбонат бөледі. Пішіндер шартты белгілер, атом құрылымы емес. Түрлі түсті топтар өттің аралас құрамын көрсетеді: фосфатидилхолин мен билирубин өт қышқылы емес, олардың молярлық үлесі мен Хьюман индексіне кірмейді. Бұл УДХҚ әр транспортпен тікелей байланысады немесе нәтижеге кепіл береді деген сызба емес.*

УДХҚ CDCA секілді күшті тікелей FXR агонисі емес. Қор өзгерісі сигналға жанама әсер етеді; FXR, ішектік FGF19, синтез және транспорт желі түзеді. Күшті агонизм жоқтығы барлық әсер геномдық емес дегенді білдірмейді.

## Гиперхолерез және norUDCA ерекшелігі

Өт тұзы осмостық су ағысына, бикарбонат өзек сұйықтығына әсер етеді. Холегепатикалық шунт — өзек арқылы сіңіп, толық ішек айналымынсыз гепатоцитке қайту. Ол салыстырмалы конъюгацияланбаған туындылардың қайталама секрециясында маңызды.

Қысқа бүйір тізбекті 24-norUDCA амидтенуге төзімдірек, ерекше шунт және бикарбонатты гиперхолерез береді. Mdr2-дефицитті тышқанда әр өзгертілген туынды бірдей әрекет етпеді (Fickert et al., 2006; Halilbasic et al., 2009). Мұны көп конъюгацияланатын кәдімгі УДХҚ-ға түгел көшіруге болмайды.

Үлкен ағыс сұйылтуы мүмкін, бірақ «гидравликалық шаю» модельдік ұғым. Тас, стриктура, инфекция, ақуыз тығынын кетіру не бітелген өзекті ашу дәлелі емес. Қорғаныс пен нашар дренаж қатар болады.

## Иммундық әсер: көрінбеу де, толық жазылу да емес

ББХ митохондриялық антигенге, әсіресе пируватдегидрогеназа кешенінің E2 құрамдасына (PDC-E2) жауап береді. Ақуызды иммундық тану көмірсу тотығуын реттеуден бөлек; ол [PDH және метаболизмдік икемділік](/kk/knowledge/metabolic-inflexibility-pdh-pyruvate-dehydrogenase) мақаласында талданады.

Calmus шағын биопсия салыстыруында УДХҚ алған ББХ гепатоцитіндегі қалыптан тыс HLA-I төмен болды; өзектік HLA-II өзгермеді (Calmus et al., 1990). Бұл барлық HLA жоғалуы не T-жасушаға көрінбеу емес.

Қабыну, өт зақымы және иммунитет өзара әсер етеді. Цитокин, IgM және стресс өзгеруі аутоиммундық үдеріс жойылды деген дәлел емес. NF-κB жасуша/уақытқа қарай қорғайды не зақымдайды. Бір тәжірибе барлық науқаста TNF, IL-1, IL-6, интерферон-γ-ның бірдей бәсеңдеуін бермейді.

БСХ иммунмен байланысты, ішек қабынуымен жиі қатар, бірақ үлкен өзектегі ББХ емес. Анатомия, фиброз, инфекция, қатерлі ісік және биология клиникалық нәтижені көшіруге жол бермейді.

## ББХ: бірінші қатар және өміршеңдік дәлелі

1991 жылғы екі жылдық сынақта 146 адам УДХҚ/плацебоға тең бөлінді. Ем сәтсіздігі 6 және 13 болды; анықтама белгілі билирубин өсімі, ауыр асқыну не жағымсыз реакция еді. Гистология жақсаруы фиброздың дәлелді жақсаруын қамтымады. Бұл биохимия мен таңдалған үдеуді қолдайды, құрама өлімге тең емес (Poupon et al., 1991). Тарихи ұсыным қазіргі нұсқаулық және кейінгі реттеуші өзгеріспен бірге оқылады (EASL, 2017).

Ересек ББХ үшін 13–15 мг/кг/тәулік нұсқаулықтағы стандарт. Бұл жеке рецепт не басқа топқа арналған доза емес; бөлу дәрі түрі мен жағдайға байланысты.

Ерте рандомизация биохимия мен үдеудің кейбір бөлігін жақсартты. Баяу ауруда өлім/трансплантация ұзақ бақылау мен жеткілікті оқиғаны талап етеді; тарихи сынақтар шектелген. Сондықтан олар кейінгі когорталармен бірге түсіндіріледі, бәрі түпкілікті плацебо өлім сынағымен дәлелденген деп айтылмайды.

Harms халықаралық 3902 адам когортасында кері ықтималдық салмақтау арқылы УДХҚ мен трансплантациясыз өміршеңдік байланысын көрсетті; толық емес биохимиялық жауапта да сақталды (Harms et al., 2019). Қалдық шатастыру жойылмайды. Жауаптың толық болмауы дәрі пайдасыз деген не автоматты тоқтату дәлелі емес.

Биохимиялық жауап тәуекелді жіктейді, толық жазылуды, фиброз болмайтынын не барлығында халықтық қауіп болатынын білдірмейді. Саты, билирубин, альбумин, тромбоцит және жас маңызды.

## Paris, GLOBE, UK-PBC: нақты өмір жылын уәде етпейтін болжам

Paris I/II бір жылдық емді жіктейді, II ерте ББХ үшін жасалған. Популяция/нәтиже бөлек; жаңа дәрі сынағының сілтілік фосфатаза (СФ) шегі екеуіне тең емес (Corpechot et al., 2008; Corpechot et al., 2011).

| Жүйе | Өлшем | Түсіндіру |
|---|---|---|
| Paris I | СФ <3×ҚЖШ, AST <2×ҚЖШ, билирубин ≤1 мг/дл бір жылда | Кеңірек тарихи топ |
| Paris II | СФ/AST ≤1,5×ҚЖШ, қалыпты билирубин | Ерте ББХ |
| GLOBE | Жас, бір жылдық билирубин, СФ, альбумин, тромбоцит | Үздіксіз трансплантациясыз болжам |
| UK-PBC | Бастапқы альбумин/тромбоцит; жылдық билирубин, СФ, трансаминаза | Белгілі ұзақ бауыр нәтижелері |
| RESPONSE/ELATIVE | СФ <1,67×ҚЖШ, ≥15% азаю, қалыпты билирубин | Биохимиялық сынақ нәтижесі, өміршеңдік емес |

ҚЖШ — зертхана қалыптың жоғарғы шегі, AST — аспартатаминотрансфераза. Билирубин 1 мг/дл ≈17,1 мкмоль/л; қалыптылық зертханаға сай. Әртүрлі шектерден ойдан жаңа критерий жасалмайды.

GLOBE/UK-PBC жасалып, валидтелген (Lammers et al., 2015; Carbone et al., 2016), нақты бірлік, нормалау және уақытты қажет етеді. СФ <1,67×ҚЖШ дәл 10–12 жыл қосады деген дәлел жоқ. Болжам себептік теңдеу емес, белгісіздігі және қолданылу шегі бар.

## Толық емес ББХ жауабы және екінші қатар

Екінші ем жеткілікті УДХҚ жауабы аз не көтере алмағанда қаралады. Таңдау рұқсат, саты, симптом, өзара әрекет пен бақылауға тәуелді. Рецепторлық механизм бір әмбебап қауіпсіз үйлесім бермейді.

BEZURSO 100 адамға безафибрат/плацебо 24 ай қосқан: толық биохимиялық жауап 31%/0%, СФ қалыпқа келуі 67%/2%. Құрама билирубин, СФ, трансаминаза, альбумин және протромбин индексін қамтыды, өлім пайдасын дәлелдемеді. Креатинин мен миалгия маңызды (Corpechot et al., 2018). Безафибрат пан-PPAR, α-селективтірек фенофибратпен жай тең емес; қолжетімділік пен нұсқаулықтан тыс қолдану елге байланысты.

Селаделпар PPARδ агонисі. RESPONSE: 61,7%/20,0% биохимиялық жауап, 25,0%/0,0% СФ қалыптасуы; симптомды топта алдын ала берілген қышыну нәтижесі жақсарды (Hirschfield et al., 2024). Бұл нақты топ, уақыт және көрсеткіш.

Элафибранор PPARα/δ, α/γ емес. ELATIVE: 51%/4% жауап, 15%/0% қалыптасу; қышыну статистикалық мәнді емес (Kowdley et al., 2024). Тікелей рейтинг не әр жаңа дәрінің өлім/трансплантацияны азайтқаны шықпайды.

Обетихол қышқылы FXR ретінде POISE арқылы тарихи маңызды, бірақ мәртебе өзгерген. 2026 жылғы 8 қазан тексеруі EMA-да ЕО рұқсаты кері алынғанын, FDA-да АҚШ мақұлдауы 2025 жылы алынғанын көрсетеді. Ол осы жерде қазіргі стандарт мақұлданған екінші қатар емес (EMA, 2024; FDA, 2025); өзге елге жергілікті ақпарат керек.

## БСХ: зертханалық жақсару өміршеңдік емес

150 ересектегі рандомизацияда жоғары 28–30 мг/кг/тәулік УДХҚ анализді жақсартып, клиникалық нәтижені нашарлатты. Оқиғалар 39%/26%, түзетілген негізгі қауіп 2,3 есе, ауыр жағымсыз құбылыстар көбірек болды (Lindor et al., 2009).

Құрама цирроз, варикоз, холангиокарцинома, трансплантация мен өлім еді, LCA колоректалдық қатерлі ісік тудырды деген дәлел емес. Метаболизм — болжам; ішек неоплазиясы бөлек зерттелген. Ықтимал механизм зиян себебін анықтамайды.

AASLD тұрақты СФ/GGT бар кейбір сынақтан тыс адамдарға 13–23 мг/кг/тәулік қарастыруға мүмкіндік береді, 12 айда мәнді биохимиялық/симптомдық пайда мен көтерімділік болса ғана жалғастырады. EASL 15–20-ны анализ және суррогат үшін қолдануға болатынын айтады (Bowlus et al., 2023; EASL, 2022). Бұл шартты ұстаным, бір ауыздан дәлелденген қауіпсіз/тиімді аралық немесе өміршеңдік емес. Нашар жауап жоғары дозаға негіз емес.

УДХҚ өзек/ішек ісігінің анықталған химиопрофилактикасы емес. Стриктура, инфекция, ішек ауруы және онкобақылау бөлек жүргізіледі.

## Жүктілік холестазы: ана симптомдары және ұрық нәтижесі

Шек айырмасын жиынтық және жеке деректің бастапқы талдауы қолдайды: санаттар ең жоғары қышқылға және жүктілік популяциясына қатысты. Бұл әмбебап дәрі жауабының шегі немесе кез келген анализ төмендеуі өлі тууды болдырмайды деген дәлел емес (Ovadia et al., 2019).

Жүктілік холестазында қышыну мен қышқылдар өседі. Ұрық қаупі деңгей, жүктілік мерзімі және басқа факторға тәуелді; әсіресе ≥100 мкмоль/л болжамдық мәнді. 40 пен 100 бірдей өлі туу қаупі емес.

Ана симптомын емдеу мен перинаталдық асқынуды болдырмау бөлек. PITCHES 605 әйелді қамтыды; перинаталдық өлім, ерте туу не неонаталдық жатқызу 23%/27%, түзетілген қауіп қатынасы 0,85, 95% СА 0,62–1,15. Негізгі нәтиже төмендегені дәлелденбеді (Chappell et al., 2019).

Емге қатысты ауыр оқиға табылмауы зерттелген жағдайда жұбатады, бірақ әр мерзімде абсолютті эмбрион қауіпсіздігі немесе ұрық қаупі қалыпқа келуі емес. Сирек оқиға/топ жеткілікті қуатты талап етеді. Плацента мен жүрек тәжірибесі клиниканы алмастырмайды.

Шешім, қайталап өлшеу және босану мерзімі акушерлік көмекке тиесілі. Фермент/қышыну азаюы бағалауды жоймайды; ББХ дозасы мен бақылауы көшірілмейді.

## Тас, жылдам салмақ жоғалту және өт рефлюксі

УДХҚ холестерин қанығуын төмендетіп, таңдалған тасты ерітеді. Сипаттама:

$$
CSI=\frac{\text{өт холестеринінің өлшенген концентрациясы}}
{\text{сол өт құрамындағы тепе-теңдік ерігіштік}}.
$$

CSI өлшемсіз, >1 аса қанығу. Бөлім тұз/липид/жағдайға тәуелді; сыворотка холестеринімен төсек жанында есептелмейді.

Кальцийленбеген рентген мөлдір өт қабы тасы операция жарамсыз не бас тартылғанда таңдалуы мүмкін. Капсула нұсқаулығы <20 мм дейді; жауап ауыспалы, айлар және қайта пайда болу мүмкін. Мөлдірлік таза холестерин емес; әмбебап КТ/шығару фракциясы клиникалық бағалау орнына жүрмейді.

Жедел холецистит, холангит, обструкция және өт панкреатиті ерітумен қажетті араласуды алмастырмайды. Барлық дозаны тек ұйқы алдында ішу жалпы ереже емес; өнімдер кестесі бөлек.

Бариатриядан кейін жаңа тас профилактикасы, ескі тас ерітуі және симптомдық ауру бөлек. UPGRADE 900 мг/тәулік алты ай: жалпы 6,5%/9,7%, СА әсерсіздікті қамтыды; бастапқы тассыз Roux-en-Y тобында алдын ала талдау пайдасын қолдады (Haal et al., 2021). Барлық операцияға, әсіресе саны аз sleeve тобына бірдей уәде жоқ.

Асқазанға өт рефлюксі басқа анатомиялық мәселе. Гастрэктомиядан кейін де зерттелді, бірақ ББХ дерегі барлық рефлюкс гастритіне түнгі 250–500 мг орнатпайды. Эндоскопия, симптом және себеп бөлек қаралады.

## MASLD/MASH, дәрілік зақым және бала холестазы

MASLD/MASH УДХҚ-ның ауру өзгертетін бекітілген көрсетілімі емес. Биопсиялық NASH бар 166 адамда екі жыл 13–15 мг/кг/тәулік гистологияны плацебодан жақсартпады (Lindor et al., 2004). ALT төмендеуі фиброз кері қайтуы емес; TUDCA доклиникасы бұл деректі жоймайды. Метформин/E витамині әмбебап синергиясы дәлелденбеген.

DILI механизм/фенотипі әртүрлі. Маман таңдалған холестазда қолдануы мүмкін, бірақ қатты нәтижелер дәлелі аз. УДХҚ агентті әмбебап жылдам шығармайды не бөгелген BSEP-ті қалпына келтірмейді. Агентті табу/тоқтату, ауырлық және балама диагноз бөлек.

Муковисцидозда CFTR секрециясы бұзылады, бірақ тәжірибелік ағыс ауыр ауруды болдырмауды дәлелдемейді. Cystic Fibrosis Foundation барлық адамда үдемелі бауыр ауруының алдын алу үшін тұрақты УДХҚ-ға қарсы (Sellers et al., 2024). Биохимия, порталдық гипертензия және нәтиже бөлек; тамыр патологиясы шырыш тығынынан кеңірек.

Өт атрезиясында УДХҚ операциядан кейін маман күтімінің бөлігі, бітелген ағашты ашпайды. Тәуелсіз трансплантациясыз өміршеңдік аз дәлелденген; операция/антибиотик аралас режимінен әсерді бөлу керек.

PFIC әртүрлі гендерден: ATP8B1, ABCB11, ABCB4 бөлек қызмет. Қалдық белсенділік пен нұсқа ауырлығы жауапты өзгертеді. Құрам өзгеруі жоқ транспортты қалпына келтірмейді. Қалдық ABCB4-те жауап мүмкін, бірақ фосфолипидсіз өт қауіпсіз болмайды, жеткіліксіздікті толық алдын алмайды. Генотиптік ем, хирургия және трансплантация бөлек.

## Бауырдан тыс: зерттеу, әмбебап қалқан емес

TUDCA торқабық, жүйке, жүрек және бүйрек зақымында зерттеледі. Тотығу, митохондрия, ақуыз агрегациясы мен тор стрессі қызықты, бірақ зат, экспозиция, түр және клиникалық нәтиже ажыратылады.

Жануар тініне өту ауыздық TUDCA OATP1A2 арқылы бүкіл адам миына емдік концентрацияда сенімді жетеді деген емес. Nrf2 гендері Keap1 нақты цистеинін тікелей тотықтыруды не бүкіл бағдарлама белсенділігін дәлелдемейді. Nrf2 және тыныстық NRF1/NRF2 бөлек жүйе.

PGC-1α/TFAM, антиоксидант ферменттер, PINK1/Parkin маңызды, бірақ функция/ағынсыз маркер биогенез не митофагия емес. Амилоид, tau, α-синуклеин модельдері Альцгеймер/Паркинсон/мотонейрон ауруының мақұлданған емі емес; адамның рандомизациялық нәтижесі керек.

## Көтерімділік, өзара әрекет және көрсетілім

Дұрыс тағайындалған УДХҚ көбіне жақсы көтеріледі, диарея/асқазан әсерлері болуы мүмкін; жиілік топ, доза және формаға тәуелді. Аллергия мен толық бітелу қарсы көрсетілім; тек доза өзгерту себеп бағалауды алмастырмайды.

Қышқыл секвестранттары сіңуді төмендетеді, алюминий антацидтері де әсер етеді. Өнімнің уақыт аралығы сақталады; барлық бірге қолдану абсолютті тыйым не адсорбция қайтымсыз емес. Өзара әрекет көрсетілім аясында бағаланады.

| Жағдай | Дәлел қолдайтын нәрсе | Шығаруға болмайтын қорытынды |
|---|---|---|
| ББХ | Бірінші қатар, биохимия және ұзақ нәтиже | Толық жазылу, кепіл өміршеңдік, толық емес жауапта автоматты тоқтату |
| БСХ | Таңдалған шартты орташа доза; жоғары дозаның зияны | ББХ өміршеңдігі не ісік профилактикасы |
| Жүктілік | Ана симптомы, бөлек нәтижелер | Өлі тууды толық алдын алу |
| Таңдалған холестерин тасы | Жедел емес еріту | Жедел обструкция не барлық тас |
| Бариатрия | Операция/бастапқы тасқа тәуелді | Барлық операцияда бірдей әсер |
| MASH/DILI | Механистикалық қызығушылық, шектеулі жалпы пайда | ALT арқылы әмбебап қорғау |
| Муковисцидоз, атрезия, PFIC | Арнайы жеке бағалау | Бір бала дозасы не генетикалық транспортты қайта орнату |

Ғылыми модель гидрофильді қор, бөлек экспорт, полярлы тосқауыл және контексттік стресс жауабын көрсетілім дәлелімен шектейді. Әр механизм пайдаға үлес қоса алады, басқа ауру нәтижесіне кепіл емес.

## Дәлел ауқымы және шектеулер

Материал 2026 жылғы 8 қазанда мақсатты бастапқы жазба/индекстелген аңдатпа, қолжетімді баспа құрылым нәтижесі, ресми нұсқаулық, ұсыным бөлігі және реттеуші құжатпен тексерілді. Әр зерттеудің толық мәтіні қолжетімді емес. Жасуша/кеміргіш белгіленген, бақылаулық өміршеңдік рандомизациядан, биохимиялық суррогат пациент үшін маңызды нәтижеден бөлінген. Бұл жүйелі шолу, ресми дәлел дәрежесі не жеке протокол емес.

Конъюгация, транспорт бағыты, құрылым идентификаторы, MOMP/mPTP және ББХ/БСХ айырмасы маңызды. Теңдеулер құрам мен қышқыл-сілті қағидасын түсіндіреді, доза не жеке болжамның валидтелген калькуляторы емес.

## Жиі қойылатын сұрақтар

### Гидрофильдік толық қауіпсіздік пе?

Жоқ. Концентрация, конъюгация, pH, мембрана және экспозиция маңызды; қорғаныс толық емес.

### УДХҚ мен TUDCA алмастырыла ма?

Жоқ. Конъюгация, түр және тәжірибе экспозициясы бөлек; нәтиже нақты қосылысқа қатысты.

### ББХ мен БСХ неге бөлек?

Анатомия мен биология бөлек. ББХ пайдасы БСХ өміршеңдігін дәлелдемейді; жоғары доза БСХ сынағында зиян берген.

### Анализ өміршеңдікті дәлелдей ме?

Жоқ. Суррогат, бақылаулық болжам және рандомизациялық маңызды нәтиже бөлек дәлел.

## Дереккөздер

- [Heuman DM. Quantitative estimation of the hydrophilic-hydrophobic balance of mixed bile salt solutions. J Lipid Res. 1989;30:719–730.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2760545/)
- [Zhang Q et al. The structural basis of the pH-homeostasis mediated by the Cl−/HCO3− exchanger, AE2. Nature Communications. 2023;14:1812.](https://www.nature.com/articles/s41467-023-37557-y)
- [Suzuki M, Youle RJ, Tjandra N. Structure of Bax: coregulation of dimer formation and intracellular localization. Cell. 2000;103:645–654.](https://www.rcsb.org/structure/1F16)
- [Banales JM et al. Up-regulation of microRNA 506 leads to decreased Cl−/HCO3− anion exchanger 2 expression in biliary epithelium of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2012;56:687–697.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22383162/)
- [Arenas F et al. Combination of ursodeoxycholic acid and glucocorticoids upregulates the AE2 alternate promoter in human liver cells. J Clin Invest. 2008;118:695–709.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18188457/)
- [Hohenester S et al. A biliary HCO3− umbrella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced injury in human cholangiocytes. Hepatology. 2012;55:173–183.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21932391/)
- [Chang JC et al. Soluble Adenylyl Cyclase Regulates Bile Salt-Induced Apoptosis in Human Cholangiocytes. Hepatology. 2016;64:522–534.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26991014/)
- [Rodrigues CM et al. Ursodeoxycholic acid prevents cytochrome c release in apoptosis by inhibiting mitochondrial membrane depolarization and channel formation. Cell Death Differ. 1999;6:842–854.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10510466/)
- [Schoemaker MH et al. Tauroursodeoxycholic acid protects rat hepatocytes from bile acid-induced apoptosis via activation of survival pathways. Hepatology. 2004;39:1563–1573.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15185297/)
- [Özcan U et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006;313:1137–1140.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16931765/)
- [Gohlke H et al. α5β1-integrins are sensors for tauroursodeoxycholic acid in hepatocytes. Hepatology. 2013;57:1117–1129.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22865233/)
- [Lindor KD et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50:808–814.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19585548/)
- [Bowlus CL et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2023;77:659–702.](https://www.aasld.org/sites/default/files/2023-01/Hepatology%20-%202022%20-%20Bowlus%20-%20AASLD%20practice%20guidance%20on%20primary%20sclerosing%20cholangitis%20and%20cholangiocarcinoma.pdf)
- [European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2022;77:761–806.](https://www.sigeitalia.it/multimedia/files/attivita-scientifica/linee-guida/epatologia/colangite-sclerosante-primitiva/easl-guidelines-primary-sclerosing-cholangitis-2022.pdf)
- [Harms MH et al. Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2019;71:357–365.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30980847/)
- [Chappell LC et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. Lancet. 2019;394:849–860.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31378395/)
- [Lindor KD et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39:770–778.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999696/)
- [Haal S et al. Ursodeoxycholic acid for the prevention of symptomatic gallstone disease after bariatric surgery (UPGRADE): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled superiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6:993–1001.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34715031/)
- [Corpechot C et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2018;378:2171–2181.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29874528/)
- [Hirschfield GM et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024;390:783–794.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38381664/)
- [Kowdley KV et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024;390:795–805.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37962077/)
- [Calmus Y et al. Hepatic expression of class I and class II major histocompatibility complex molecules in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid. Hepatology. 1990;11:12–15.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2403961/)
- [Lee JY et al. Contribution of the 7β-hydroxysteroid dehydrogenase from Ruminococcus gnavus N53 to ursodeoxycholic acid formation in the human colon. J Lipid Res. 2013;54:3062–3069.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23729502/)
- [Corpechot C et al. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol. 2011;55:1361–1367.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21703194/)
- [Lammers WJ et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy. Gastroenterology. 2015;149:1804–1812.e4.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26261009/)
- [Carbone M et al. The UK-PBC risk scores: Derivation and validation of a scoring system for long-term prediction of end-stage liver disease in primary biliary cholangitis. Hepatology. 2016;63:930–950.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26223498/)
- [Sellers ZM et al. Cystic fibrosis screening, evaluation, and management of hepatobiliary disease consensus recommendations. Hepatology. 2024;79:1220–1238.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934656/)
- [DailyMed. Ursodiol tablets: official prescribing information. Current label accessed 8 October 2026.](https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/getFile.cfm?setid=e1f6abfd-2158-4824-b53d-717fbe6de3f9&type=pdf)
- [DailyMed. Ursodiol capsules: official prescribing information. Current label accessed 8 October 2026.](https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6be8e383-37fa-4e0a-b9fc-3976a8be1d2f)
- [European Medicines Agency. Ocaliva: revoked marketing authorisation. 2024; current EPAR accessed 8 October 2026.](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ocaliva)
- [US Food and Drug Administration. Withdrawal of approval of the Ocaliva new drug application. Federal Register. 24 November 2025.](https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2025-11-24/pdf/2025-20767.pdf)
- [Corpechot C et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;48:871–877.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18752324/)
- [Fickert P et al. 24-norUrsodeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acid in the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology. 2006.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16472600/)
- [Halilbasic E et al. Side chain structure determines unique physiologic and therapeutic properties of norursodeoxycholic acid in Mdr2−/− mice. Hepatology. 2009;49:1972–1981.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19475687/)
- [Poupon RE et al. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med. 1991;324:1548–1554.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1674105/)
- [European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67:145–172.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28427765/)
- [Ovadia C et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019;393:899–909.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30773280/)