# Ішек өткізгіштігі: зонулин, клаудиндер және LPS транслокациясы

- Canonical: https://nutrifit.health/kk/knowledge/intestinal-permeability-zonulin-claudins-lps-translocation
- Language: kk
- Published: 2026-10-08T20:53:34.542Z
- Updated: 2026-10-08T20:53:34.542Z
- Author: NutriFit редакциясы

> Шырыш, IgA, клаудин, ZO және MLCK тосқауылды қалай реттейді; кеуек, сызат пен жасуша жоғалуының айырмасы. LPS/TLR4 жолдары, зонулин және L/M тест шектеулері, араласулардың клиникалық дәлелі.

Ішек тосқауылы су мен қоректік заттардың сіңуіне мүмкіндік беріп, микроорганизмдер мен олардың өнімдерінің өтуін шектейді. Өткізгіштік бір ғана қасиет емес: ол затқа, ішек бөлігіне, тасымал жолына және тіннің күйіне тәуелді. Иондық өткізгіштіктің артуы липополисахаридтің (LPS), ақуыздың немесе бактерияның өткенін өздігінен дәлелдемейді.

Тосқауылдың бұзылыстары целиакия, ішектің қабыну аурулары, инфекция, ишемия және кейбір дәрілерден болатын зақым кезінде кездеседі. Бірақ «өткізгіш ішек» барлық асқорыту, аутоиммундық, неврологиялық немесе метаболизмдік ауруларды түсіндіретін дербес әмбебап диагноз емес. Жасушалық механизмді, жанама маркерді және клиникалық нәтижені ажырату қажет.

## Бірнеше деңгейден тұратын тосқауыл

Эпителийге дейінгі қабатқа шырыш, секреторлық IgA (sIgA), микробқа қарсы пептидтер және ішек қуысындағы химиялық орта жатады. Эпителийде энтероциттер, бокал тәрізді, Панет, энтероэндокриндік, M-жасушалар және басқа маманданған популяциялар бар. Олардың астында матрикс, иммундық жасушалар, қан және лимфа тамырлары, энтеральдық жүйке жүйесі орналасқан. M-жасушаның антигенді тасымалдауы қалыпты иммундық бақылаудың бөлігі болуы мүмкін; бұл бейтаңдамалы ағып өтуге тең емес.

Ішек бетінің шамамен 32 м² деген бағасы қатпар, бүр және микробүрлерді есептеу тәсіліне тәуелді. Ол әр адамға ортақ тұрақты шама да, өткізгіштік өлшемі де емес.

### MUC2 және шырыштың құрылысы

MUC2 — пролин, треонин және серинге бай бөліктері бар гель түзетін муцин. Оның O-гликандары, соның ішінде сиалданған және сульфатталған қалдықтары, зарядты, суды ұстап тұруды және ыдырауға төзімділікті қамтамасыз етеді. Цистеинге бай ұштық аймақтар дисульфидтік байланыстармен тор түзуге қатысады. Грануладағы жинақталу мен секрециядан кейінгі кеңею pH пен кальцийге тәуелді; оны өзгермейтін тетрамердің жай ашылуы деп сипаттау жеткіліксіз.

Тарихи модельдер C-ұштық димерлерді және N-ұштық ассоциацияларды, соның ішінде тримерлерді сипаттады. Мұндай құрылымдық бақылауларды кейінгі модельдерден және тірі шырыш гелінен ажыратқан жөн. Тоқ ішекте тығыз ішкі және қолжетімдірек сыртқы қабаттардың қасиеттері әртүрлі. Johansson және әріптестері (2008) өз жүйесінде ішкі қабаттан бактериялардың шеттетілуін көрсетті. Бұл бүкіл шырыштың абсолютті стерильдігін немесе 30–50 мкм тұрақты қалыңдығын білдірмейді. Жіңішке ішектегі шырыш жылжымалырақ және өзгеше ұйымдасқан.

Муцин гликандарын пайдаланатын бактериялар экожүйеге қатысады. Муциннің ыдырауының өзі зақым емес: секреция мен ыдырау тепе-теңдігі, тағам, микроб қауымдастығы және қабыну маңызды.

### Микробқа қарсы қорғаныс және sIgA

Панет жасушалары дефензиндер мен басқа қорғаныс молекулаларын бөледі. HD5 тікелей микробқа қарсы әсер көрсете алады, ал HD6 инвазияны шектейтін наноторлар түзеді. Тышқанның RegIIIγ ақуызы мен адамның REG3A ақуызы туыстас болғанымен, олардың нәтижелерін толық алмастыруға болмайды. Vaishnava және әріптестері (2011) тышқандарда MyD88-тәуелді механизмдердің микробиота мен эпителийді кеңістікте бөлуге қатысатынын көрсетті; бұл адамдағы тұрақты арақашықтықты анықтамайды.

Мурамилдипептидті TLR емес, цитозольдік NOD2 таниды. TLR/MyD88 сигналдары бөлек жүйе құрайды. Лизоцим мен секреторлық фосфолипазалар да қорғанысқа қатысады. Кальпротектин әсіресе нейтрофилдермен байланысты, ол тек Панет жасушасының өнімі емес.

J-тізбегі бар полимерлік IgA базолатеральдық беттегі pIgR-мен байланысады. Трансцитоз және апикальдық бетте секреторлық компоненттің бөлінуі sIgA түзеді. Бұл реттелетін тасымал, сызат емес. sIgA антигеннің жанасуын, микробтың жабысуын шектеп, тасымал кезінде бейтараптандыруы мүмкін; гликандар арқылы шырышпен және бактериямен әрекеттесу антигенге арнайы тануды толықтырады. Барлық әсерді бір ғана антигенге, әмбебап тәуліктік мөлшерге немесе аффиндік шекке байлау дұрыс емес. Комплементке қатысты құбылыстарға қатысуын да абсолютті жоққа шығаруға болмайды.

### Эпителийдің жаңаруы

Lgr5-позитивті бағаналы жасушалар эпителийлік және мезенхималық нишадан Wnt/β-катенин мен R-спондин сигналдарын алады. Notch/HES1/ATOH1 жасушалық бағытты таңдауға, BMP дифференциацияға қатысады. Көптеген жасушаның бірнеше күнде жаңаруы барлық популяцияға, әсіресе Панет жасушаларына бірдей қолданылмайды.

Жасушаны шығарғанда көршілері түйіспелер мен цитоскелетті қайта құрып, тұтастықты сақтай алады. Кең көлемді жасуша жоғалуы немесе бақылаусыз өлім әлдеқайда бейтаңдамалы жол ашады.

## Тығыз түйіспелер: таңдамалылық пен реттелу

Апикальдық түйіспе кешеніне тығыз және адгезиялық түйіспелер кіреді. E-кадгерин, катениндер мен десмосомалар жабысу және механикалық беріктік береді; тығыз түйіспелер парацеллюлярлық тасымал мен полярлыққа қатысады. Микроскопта көрінетін мембраналардың жақындауы липидтік қосқабаттың тұрақты бірігуі емес. Түйіспелік жіпшелер саны мен электрлік кедергі арасында әмбебап сызықтық байланыс жоқ.

### Клаудиндер және иондық кеуектер

Клаудиндерде төрт трансмембраналық сегмент және бір мембрана ішіндегі әрі көрші жасушалар арасындағы байланысқа қатысатын сыртқы бөліктер бар. Цитозольдік құйрықтар PDZ-домендерімен әрекеттесе алады, бірақ отбасы мүшелерінің қасиеттері бірдей емес.

4P79 — тышқан клаудин-15 құрылымы. 5B2G адамның клаудин-4 ақуызын *Clostridium perfringens* энтеротоксинінің C-ұштық фрагментімен бірге көрсетеді; ол толық, зақымсыз ішек түйіспесі емес. Бұл құрылымдар қатталу мен әрекеттесуді түсіндіреді, бүкіл тосқауыл геометриясын емес.

Клаудин-2/15 катиондарға таңдамалы кеуектер құрайды; клаудин-2 су тасымалына да қатысады. Зарядталған қалдықтар, мысалы клаудин-2-дегі Asp65, селективтілікке әсер етеді. Натрийдің парацеллюлярлық қайта айналымы SGLT тәрізді Na-тәуелді сіңуді қолдауы мүмкін. Экспрессия жасқа, сегментке және ауруға тәуелді, тек криптамен шектелмейді.

Клаудин-2 көбеюі электрлік кедергіні төмендетіп, ірі LPS агрегаттары мен бактерияларға жол ашпауы мүмкін. Клаудин-1/3/4/8 белгілі ағындарды шектейді, бірақ барлық молекуланы бірдей бөгемейді. Токсин фрагментінің байланысуы мен толық токсиннің цитоуытты кеуек түзуі бөлек құбылыстар. Клаудин-5 эндотелийде, соның ішінде гематоэнцефалдық тосқауылда ерекше маңызды, бірақ энтероциттің басты клаудині деп көрсетілмеуі керек. Клаудин-1 жоқ жаңа туған тышқандардың өлімі эпидермис арқылы су жоғалтуға байланысты болды (Furuse және әріптестері, 2002), бұл өлімге әкелген ішек сызатының дәлелі емес.

### Окклюдин және үш жасушалық түйіспе

Окклюдин TAMP/MARVEL тобына жатады және төрт трансмембраналық сегменті бар. Ол реттелетін өткізгіштікті өзгертеді, бірақ түйіспелік жіпшелер онсыз да түзілуі мүмкін. 1WPA — адамның цитозольдік фрагменті, мембранадағы толық ақуыз емес. Фосфорлану әсері нақты қалдыққа, стимулға және жағдайға тәуелді. Барлық Ser/Thr фосфорлануы түйіспені жабады, барлық Tyr фосфорлануы ашады деу дұрыс емес. Tyr398/Tyr402 туралы модельдік деректер әр тінде міндетті протеасомалық ыдырауды білдірмейді.

Трикеллулин/MARVELD2 және ангулиндер үш жасуша түйісетін орындарды ұйымдастырады. MarvelD3 стресс жауабына қатысады. Макромолекула өтуі жөніндегі нәтижелер модельге тәуелді; 10 нм диаметр не 4 кДа шек әмбебап емес. MARVELD2 нұсқаларының естуге әсері оның ішектен тыс қызметін көрсетеді.

### ZO және JAM ақуыздары

ZO-1/2/3 — PDZ, SH3 және GUK домендері бар MAGUK қаңқалық ақуыздары. GUK домені оларды белсенді гуанилаткиназаға айналдырмайды. ZO-1 PDZ1 клаудин құйрығын таниды, PDZ2 қаңқаның ассоциацияларына қатысады; басқа аймақтар актинмен және түйіспелік ақуыздармен байланысады. 2H3M PDZ1 доменін, 3SHW ZO-1 домендерінің коннексин-45 пептидімен кешенін көрсетеді, тұтас ішек торын емес.

Beutel және әріптестері (2019) ZO фазалық бөлінуін зерттеді. Бұл концентрация мен әрекеттесуге тәуелді ұйымдасу; әр түйіспенің секундтарда түзілетінін немесе оқшауланған доменнің тін қызметін толық қайталайтынын дәлелдемейді.

JAM-A/F11R-де екі иммуноглобулин тәрізді сыртқы домен және трансмембраналық сегмент бар. Par3/Par6/aPKC пен афадин полярлыққа қатысады. 1F97 — тышқанның сыртқы фрагменті. Лейкоциттермен байланыста JAM-A — LFA-1, JAM-B — VLA-4, JAM-C — Mac-1 серіктесі болуы мүмкін; бұлар JAM-A-ның үш бірдей лиганды емес. Реттелетін диапедез созылмалы бейтаңдамалы тосқауыл бұзылысына тең емес.

### Ұзын MLCK және бөлек жолдар

MYLK әртүрлі изоформа түзеді. Эпителийлік ұзын MLCK шамамен 210–215 кДа, ал тегіс бұлшықеттің қысқа түрі шамамен 130 кДа. MLCK1 мен MLCK2 орналасуы және қызметі жағынан ерекшеленеді; MLCK1 түйіспеге жақын актомиозин сақинасында жиналуы мүмкін. Chanez-Paredes және әріптестері (2024) Крон ауруы биопсияларын механистік жүйелермен бірге зерттеді.

Кальций/кальмодулин MLCK-ны белсендіреді; ол миозиннің реттеуші жеңіл тізбегін, әсіресе Ser19-ды фосфорлайды, Thr18 да қатыса алады. Бір фосфат ауысуы:

$$
\mathrm{MLC}+\mathrm{ATP}\longrightarrow\mathrm{pMLC}+\mathrm{ADP}.
$$

Бұл қос фосфорланудың стехиометриясы емес. ROCK миозин фосфатазасын және MYPT1 реттелуін өзгертіп, жиырылуды күшейте алады; MLCK-ны әрдайым тікелей белсендіруі міндетті емес. TNF MYLK экспрессиясын және кей модельдердегі кавеолин-тәуелді окклюдин эндоцитозын өзгерте алады. Окклюдин эндоцитозының бәрі клатринге тәуелді емес.

Кеуектік жол шағын иондар мен суды таңдамалы өткізеді. Реттелетін сызат немесе leak макромолекулаларды өткізе алады. Жасушаның жоғалуы шектеусіз жол ашады; жасуша арқылы тасымал — жеке санат. Бұларды кез келген LPS мицеласын өткізетін тұрақты 15–20 нм саңылауға теңеуге болмайды.

[![Үш бөлек парацеллюлярлық жол: иондық кеуек, реттелетін сызат және жасуша жоғалуы; TEER төмендеуі LPS өтуін дәлелдемейді.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-intestinal-permeability-zonulin-claudins-lps-translocation-barrier-pathways-kk-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-intestinal-permeability-zonulin-claudins-lps-translocation-barrier-pathways-kk-v1.png)

### TEER және көрінерлік өткізгіштік

Трансэпителийлік электрлік кедергі негізінен иондық өткізгіштікті көрсетеді. Жасушасыз тірек кедергісін алып тастап, ауданға көбейтеді:

$$
\mathrm{TEER}=(R_{\mathrm{sample}}-R_{\mathrm{blank}})A.
$$

Кедергі ом, аудан см² болса, бірлік Ω·см². Трасер үшін көрінерлік коэффициент:

$$
P_{\mathrm{app}}=\frac{1}{AC_0}\frac{dQ}{dt}.
$$

A — аудан, C₀ — бастапқы донор концентрациясы, dQ/dt — қабылдаушы жаққа өтетін зат мөлшерінің ағыны. Үйлесімді бірліктерде Papp см/с болады. Трасер тұрақтылығы, қабылдаушыдағы төмен концентрация, сынама алу, тіршілікке қабілеттілік және мөлшердің қалпына келуі бақылануы керек. TEER төмендеуі LPS өткенін дәлелдемейді.

## Зонулин: молекула мен тест сигналы

Tripathi және әріптестері (2009) зонулин белсенділігін pre-HP2-мен, яғни α және β бөліктері әлі бөлінбеген гаптоглобин-2 ізашарымен байланыстырды. «Бөлінбеген» оның секрециялық сигнал пептидін міндетті түрде сақтайтынын білдірмейді. Жетілген гаптоглобин гемоглобинді байланыстырады; фенотипі мен полимерлері HP1/HP2-ге және өңделуге тәуелді. Ізашарды барлық жетілген полимермен бір аналит деп қарауға болмайды.

Zot токсині түйіспелерді реттеуде функционалдық ұқсастық берді, бірақ бұл толық аминқышқылдық сәйкестік емес. Кей жүйелерде PAR2-ге тәуелділік және EGFR трансактивациясы сипатталған. Олар pre-HP2 PAR2-ні кесетін протеаза екенін немесе receptor→PLC→Ca²⁺→PKCα→AP2 тізбегі әр адамда өзгермейтінін дәлелдемейді.

PLC PIP₂-ден IP₃ пен DAG түзе алады; IP₃ эндоплазмалық тордан кальций шығуын қолдайды, PKC екінші хабаршыларға жауап береді. Бұл барлық жағдайда он есе өзгеріс бар деген сөз емес. Цитозольдік ZO-1-дің қайта орналасуы мембраналық окклюдин эндоцитозына тең емес.

Lammers және әріптестері (2008) глиадин/CXCR3 байланысын зерттеді. 33 қалдықты пептид пен p31–43 қасиеттері бөлек, бірдей лиганд емес. Целиакияда тіндік трансглутаминаза, деамидтену, HLA және бейімделген иммундық жауап маңызды. Сау модельдегі жедел жауап бүкіл ауруды қайталамайды. Микробтарды «шаю» гипотезасы да кез келген дисбиозда тұрақты, жаппай зонулин бөлінетінін дәлелдемейді.

### Коммерциялық иммундық талдаудың ерекшелігі

Scheffler және әріптестері (2018) белгілі бір коммерциялық талдау pre-HP2-ні дұрыс анықтамағанын көрсетті және пропердинді не туыстас ақуыздарды ықтимал сигнал компоненттері ретінде қарастырды. Ajamian және әріптестері (2019), *PLOS ONE*, екі тестті зерттеп, ерекшелік мәселелерін және C3 мен гаптоглобинді қамтитын ақуыздарды анықтады. Бұл барлық жинақ тек пропердинді немесе бір ғана аналитті өлшейді деген қорытынды емес.

Өндіруші, антиденелер, калибратор, үлгі ортасы және аналитикалық валидация белгілі болуы керек. Сарысу мен нәжіс алмастырылмайды. 38–45 немесе 60–80 нг/мл әмбебап ішек сызаты шегі емес. Масс-спектрометриямен ақуызды тану клиникада валидтелген сандық тестке тең емес әрі диагностикалық сезімталдықты өздігінен анықтамайды.

## Қабыну сигналдары

TNF NF-κB арқылы MYLK-ны арттыра алады. IFN-γ, IL-1β және IL-13 JAK/STAT, MAPK және басқа жүйелермен түйіспелерге әсер етеді; IL-13/STAT6 клаудин-2-ні көбейте алады. Әсер дозаға, уақытқа және тінге тәуелді. Иондық ағыннан болатын диарея макромолекулалық сызат немесе жасуша өлімімен бірдей емес. TNF кей жағдайда апоптоз туғызады, бірақ әр сигналы қайтымсыз емес.

## LPS құрылысы мен тасымалы

LPS липид A, көбіне Kdo бар ядро және көптеген бактерияда O-антигеннен тұрады. Липоолигосахаридте ұзын O-тізбек жоқ. *E. coli* классикалық липид A-сының фосфорланған глюкозамин негізі мен алты ацил тізбегі бар. Олардың саны, ұзындығы, орны және фосфаттары белсенділікті өзгертеді. Кей тетра- немесе пентаацил түрлер әлсіз не антагонист болуы мүмкін, бірақ бұл рецептор мен түрге тәуелді. Барлық грамтеріс бактерияның эндотоксині бірдей қуатты емес.

Амфифильді LPS агрегаттар және липид/ақуыз кешендерін түзеді. Барлығына 10–20 кДа масса не бір мицела диаметрін беру дұрыс емес. Ішектің сілтілік фосфатазасы фосфаттарды алып, белсенділікті өзгерте алады; липопротеиндер LPS-ті тасымалдай немесе бейтараптай алады. Жалпы мөлшер мен биологиялық белсенділік бөлек.

### Портальды және хиломикрондық жолдар

Жарақат немесе реттелетін leak тінге және портальды қанға өтуге жағдай жасай алады. Бұл ірі агрегаттың клаудиннің шағын катион кеуегінен өткені емес. Ghoshal және әріптестері (2009) Caco-2 мен жануар жүйелерінде жасуша арқылы тасымал және хиломикронмен ассоциацияны зерттеді. ApoB48 пен микросомалық триглицерид тасымалдаушысы хиломикрон түзуге қатысады; хиломикрон алдымен көбіне лимфаға, одан веналық қанға өтеді. Ол міндетті түрде әуелі портальды венамен бауырға бармайды; қалдықтарын бауыр кейін қабылдай алады.

LPS липопротеин бетімен байланысуы мүмкін; оны триглицерид өзегіне міндетті түрде жасырылған деп көрсетуге болмайды. Бұл модель адамда CD36 міндетті қатысатын толық әмбебап тізбекті дәлелдемейді.

Cani және әріптестері (2007) майлы диета және төрт апталық LPS инфузиясы бар тышқандарда «метаболизмдік эндотоксемияны» зерттеді. Бұл сау адамның әр майлы асы инсулинге төзімділік туғызатынының дәлелі емес. Термин зерттеуге байланысты операциялық анықтамаға ие, бір ғана әмбебап клиникалық шегі жоқ.

### LBP, CD14 және TLR4/MD-2

LBP LPS тасымалын қолдайды. CD14 GPI арқылы бекіген не ерігіш болуы мүмкін. MD-2/LY96 TLR4-пен байланысады; белгілі липид A түрлері димерлену мен жасушаішілік домендердің жақындауын туғызады. Park және әріптестері (2009) құрылымында классикалық LPS-тің бес ацил тізбегі MD-2 қалтасында, тағы біреуі белсендіру интерфейсінде орналасады. Бұл барлық LPS құрылымына ортақ емес.

$$
2\,(\mathrm{TLR4:MD\! -\! 2:LPS})\rightleftharpoons\mathrm{signaling\ dimer}.
$$

Бұл кешендердің ассоциациясы, қайтымсыз коваленттік реакция емес. Суреттегі рецептор шартты белгі: атомдық құрылым мен нақты стехиометрияны көрсетпейді.

[![LPS-тің бөлек портальды және хиломикрон-лимфалық жолдары; LBP/CD14/TLR4-MD2, мембраналық MyD88 және эндосомалық TRIF сигналдары, шартты сызба.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-intestinal-permeability-zonulin-claudins-lps-translocation-lps-signaling-kk-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-intestinal-permeability-zonulin-claudins-lps-translocation-lps-signaling-kk-v1.png)

Мембранада TIRAP/MyD88, IRAK4/IRAK1 және TRAF6 сигналдық платформалар түзеді. Убиквитин жүйесі және TAB/TAK1 IKK мен MAPK белсендіруіне қатысады. IκBα-ның Ser32/Ser36 фосфорлануы оның убиквитинденуі мен ыдырауын қолдайды; NF-κB p50/p65 қабыну медиаторларын реттейді. Барлық ақуыз бірдей реакцияны тікелей катализдемейді.

Эндоцитоздан кейін TRAM/TRIF TBK1/IKKε, IRF3 және IFN-β-ны белсендіре алады; NF-κB тармағы да бар. NLRP3 пен pro-IL-1β көбеюі — дайындау сигналы, толық инфламмасома белсенділігі емес; қосымша сигналдар керек. Адамның цитозольдік каспаза-4/5 және тышқан каспаза-11 арқылы LPS тануы TLR4-тен бөлек.

## Ағзаларға әсері және себептік шектеулер

Портальды қан бауырды ішек өнімдерімен байланыстырады, ал Купфер жасушалары мен клиренс жүйелері экспозицияны өзгертеді. Seki және әріптестері (2007) тышқанның жұлдызша жасушаларында TLR4, MyD88/NF-κB арқылы BAMBI төмендеуін және TGF-β-ға сезімталдықты зерттеді. BAMBI — тежегіш псевдорецептор, барлық фиброзды түсіндіретін тікелей фосфорлану субстраты емес. LBP жоғары болуы қайтымсыз фиброзды немесе бауырдың стеатоздық ауруын өздігінен дәлелдемейді; метаболизм, зақым және иммундық күй маңызды.

JNK/IKK IRS/PI3K/Akt пен GLUT4-ті өзгерте алады, бірақ IRS фосфорлануының бәрі тежегіш емес. Тышқан IRS1 Ser307 орны адамның Ser312-іне сәйкес келеді. Copps және әріптестері (2010) Ser307 алмастыру тышқандардың инсулинге төзімділігін нашарлатуы мүмкін екенін көрсетті. Бұл контекстік орын, әмбебап ауру қосқышы емес.

Тамырда қабыну VCAM-1, ICAM-1 және E-селектинді арттыра алады. NOX2 пен NOX4 әсері бірдей емес; NOX4-тің барлық әсері зиянды емес. NO мен супероксид пероксинитрит түзеді; BH4 тотығуы мен тиол өзгерістері eNOS-ты бұза алады. [eNOS ажырауының механизмдері](/kk/knowledge/endothelial-nitric-oxide-synthase-enos-uncoupling) бұл тамырлық жолды түсіндіреді, бірақ ішек тестінің сигналы тамыр ауруына тең емес. Атеросклерозға атерогендік бөлшектер және көптеген басқа факторлар қатысады.

Модельдік қабыну гематоэнцефалдық тосқауылдағы клаудин-5 пен окклюдинге әсер етуі мүмкін, бірақ ішектегі LPS адам миына міндетті түрде жаппай өтеді дегенді білдірмейді. Цитокин, эндотелий, жүйкелік жолдар және циркумвентрикулярлық аймақтар коммуникацияға қатысады. Микроглия, BDNF, нейрогенез, кинуренин, амилоид және α-синуклеин нәтижелері нақты модельге жатады; «зонулин» депрессия, Альцгеймер немесе Паркинсонның себебін дәлелдемейді.

Оральды толеранттылықта CD103 дендриттік жасушалары, ретиноидтар, TGF-β және Foxp3 Treg маңызды. Th17/IL-22 контекске қарай қорғай немесе патологияға қатыса алады. Молекулалық ұқсастық гипотезасына эпитоп, айқаспалы жауап және себептік үлес туралы дерек қажет. Казеиннен TPO, миелин немесе цитруллинденген антигендер арқылы Хашимото, шашыраңқы склероз не артритке дейінгі әмбебап тізбек дәлелденбеген. Целиакияда тағам антигенімен байланыс айқынырақ, бірақ ол да көпфакторлы.

## Өлшеу әдістері

Маннитол — қант спирті, моносахарид емес және тек жасушаішілік тасымал маркері емес. Лактулоза да бір мөлшердегі саңылауды өлшемейді; екі сынамада да парацеллюлярлық құрам болуы мүмкін. Сіңу беті, транзит, сұйылу, доза, бүйрек және несеп жинау нәтижеге әсер етеді.

$$
F_x(\%)=100\frac{C_{u,x}V_u}{D_x},\qquad\mathrm{L/M}=\frac{F_L}{F_M}.
$$

Cᵤ — несеп концентрациясы, Vᵤ — жиналған көлем, D — берілген доза; бірліктер сәйкес болуы тиіс. Қатынас дозаға нормаланады, жай шикі концентрацияларды бөлу емес. Лактулоза 0.6 %, маннитол 12 % болса, нәтиже 0.05; бұл әмбебап шек емес.

Екі не бес сағаттық жинау, рамноза және сукралоза әртүрлі хаттамаға жатады. Camilleri және әріптестері (2010) уақыт пен жеткізу түрінің сигнал орнына әсерін көрсетті. HPLC/LC-MS арнайы валидацияны қажет етеді. 0.025/0.05 шектерін зертханалар арасында автоматты көшіруге және улы консервантпен үй сынамасын жасауға болмайды.

I-FABP/FABP2 — энтероциттің цитозольдік ақуызы, зақымды көрсетуі мүмкін. Уақыт пен бүйректік клиренс маңызды; ол тек некрозға тән емес және 150 пг/мл әмбебап шегі жоқ. Цитруллин белгілі жағдайда энтероциттің функционалдық массасын көрсетеді; қоректену, қабыну және бүйрек әсер етеді. Ішек жеткіліксіздігінің кей зерттеуіндегі 20 мкмоль/л leak диагнозы емес.

LAL амебоциттердің ұю каскадына негізделеді, EAA нейтрофилдердің хемилюминесценттік жауабын пайдаланады. Бұлар бөлек әдістер. Матрица, липопротеин, контаминация және қалпына келу әсер етеді. Эндотоксин белсенділігі бірлігін нг/мл-ге әмбебап аудару жоқ. Ауыр науқаста EAA валидациясы аз тағамдық экспозицияға диагностикалық шек белгілемейді.

LBP — жедел фаза ақуызы, ерігіш CD14 бірнеше белсендіру және шығару процесін көрсетеді. Екеуі де LPS-тің тек ішектен келгенін анықтайтын алтын стандарт емес. EndoCAb иммундық тарих пен әдіске тәуелді: төмен IgM тек тұтынылу емес, жоғары IgG қазіргі сызатты дәлелдемейді. Антиокклюдин немесе тағамдық IgG панельдері жалпы өткізгіштік диагностикасы ретінде жеткілікті валидтелмеген.

| Өлшем | Мүмкін ақпарат | Негізгі шектеу |
|---|---|---|
| TEER | Иондық өткізгіштік | LPS не бактерия өтуін дәлелдемейді |
| Трасер/Ussing ағыны | Нақты заттың тасымалы | Сынама, жағдай және тіршілікке қабілеттілік |
| Несептегі қанттар | Дозаның салыстырмалы қалпына келуі | Транзит, бет, бүйрек және хаттама |
| Коммерциялық «зонулин» | Жинақ танитын аналит сигналы | Молекулалық ерекшелік белгісіз |
| I-FABP | Энтероцит зақымы | Кинетика және клиренс |
| Цитруллин | Таңдалған жағдайда функционалдық масса | Өткізгіштікке тең емес |
| LAL/EAA | Әртүрлі әдіспен өлшенген белсенділік | Интерференция және белгісіз көз |
| LBP/sCD14/EndoCAb | Жанама ағзалық жауап | Жолды немесе себепті анықтамайды |

Эндоскопия, биопсия және нысаналы зерттеу целиакия, қабыну не инфекцияны анықтай алады. Ussing — механистік немесе маманданған әдіс, әмбебап скрининг емес. Салмақ азаюы, анемия, нәжісте қан немесе түнгі диарея нақты себепті іздеуді қажет етеді.

## Араласулар: механизмнен клиникаға

### Глутамин

Глутаминаза глутаминнен глутамат түзеді; α-кетоглутарат арқылы ол үшкарбон қышқылдары цикліне қатыса алады. GFAT гексозамин жолында глутаминді пайдаланып, OGT модификацияларына қажет UDP-GlcNAc түзуге қатысады. HSF1/HSP және түйіспелер кей стресс моделінде өзгереді. Барлық энтероцит энергиясының дәл 70 %-ы немесе ZO-1-ді міндетті қалпына келтіру туралы тұрақты ереже жоқ.

Zhou және әріптестері инфекциядан кейінгі диареялық тітіркенген ішек синдромы және өткізгіштік өзгерісі бар таңдаулы топта 5 г-нан күніне үш рет сегіз апта, плацебомен салыстырып зерттеді. Клиникалық және тосқауылдық нәтижелер барлық синдромға, аутоиммундық ауруға не сау адамдарға көшірілмейді. 15 г/тәулік 70 кг адам үшін 0.3–0.5 г/кг-ға тең емес: ол 21–35 г болар еді.

### Бутират және талшық

Тағам талшығының ферментациясы қысқа тізбекті май қышқылдарын түзеді. Колоноциттердің бутиратты тотықтыруы оттегін жұмсап, физиологиялық гипоксия/HIF-ті қолдауы мүмкін; Kelly және әріптестері (2015) осы байланысты зерттеді. PHD/VHL, гистон деацетилазасын тежеу және FFAR2/FFAR3/HCAR2 рецепторлары — бөлек механизмдер. IL-10, Treg және IL-18 гомеостазға қатыса алады; барлық әсер NLRP3-ті тежеу емес.

Концентрация, орын, шырышты қабат күйі мен крипта жасушаларының экспозициясы маңызды. Көп болуы әрдайым жақсы емес. Микробтық өндірілу, натрий тұзы, трибутирин және капсулаланған түрлер әртүрлі жеткізіледі; 500–1000 мг күніне екі рет бәріне ортақ доза емес.

### Мырыш-карнозин және өсімдік қосылыстары

Полапрецинк модельдерде реституция, пролиферация және стресс жауабы үшін зерттелген; TGF-β/Smad кей жүйеде қатысуы мүмкін. Cu/Zn-SOD-та мыс редокс-катализге, мырыш құрылымдық тұрақтылыққа қатысады.

Mahmood және әріптестері (2007) он сау еріктіні бес күн, индометациндік зақым және мырыш-карнозин 37.5 мг күніне екі рет жағдайында зерттеді; лактулоза/рамноза өлшенді. Бұл ұзақ әмбебап ем немесе 75 мг күніне екі рет тиімділігін дәлелдемейді. Кешен массасы элементтік мырышқа тең емес; ұзақ артық мырыш мыс алмасуын бұзуы мүмкін.

Берберин, кверцетин және куркумин белгілі жүйелерде AMPK, NF-κB, Rho/MLCK және басқа сигналдарға әсер етеді. Олар алмастырылатын селективті блокаторлар емес, ауыз арқылы қабылдағаннан кейін NF-κB толық тежелетіні кепілденбейді. [Берберин мен дигидроберберинді салыстыру](/kk/knowledge/berberine-vs-dihydroberberine-ampk-pcsk9) экспозиция мен механизмді клиникалық нәтижеден ажыратуға көмектеседі. Жасушалық нәтиже клаудин-4-ке тікелей арнайы әсерді дәлелдемейді.

### Штаммдар және Akkermansia

*Lacticaseibacillus rhamnosus* GG, бұрынғы *Lactobacillus rhamnosus*, p40/p75 бөледі. Yan және әріптестері (2013) p40 үшін ADAM17→HB-EGF бөлінуі→EGFR/Akt жолын жасуша және жануар модельдерінде көрсетті. Бұл p40-тың EGFR-мен міндетті тікелей байланысы емес. Тазартылған ақуыз, тірі штамм және коммерциялық қоспа бірдей емес; нәтижені BB-12 қоса барлық штаммға таратуға болмайды.

*Akkermansia muciniphila* муцинді пайдаланады. Plovier және әріптестері (2017) пастерленген препараттар мен Amuc_1100-ді зерттеді; TLR2 қатысуы мүмкін. Depommier және әріптестері (2019) үш айлық адам пилотында 40 адамды енгізіп, 32 адамның аяқтағанын хабарлады. Метаболизмдік нәтижелер кез келген ауруда тосқауылды емдеу емес. Тірі, пастерленген және сапасы бөлек препараттар жеке бағаланады.

### Ларазотид

Ларазотид/AT-1001 — GGVLVQPG реттілігі бар эксперименттік түйіспе реттеуші пептид. Оны құрылымы мен механизмі толық анықталған зонулин рецепторының бәсекелі антагонисі деуге болмайды.

Kelly және әріптестері (2013) бақыланатын глютен экспозициясындағы целиакиясы бар 184 адамды зерттеді. Соңғы L/M айырмасы статистикалық мәнді болмады, дегенмен симптомдар мен басқа нәтижелерде сигналдар болды. Leffler және әріптестері (2015) глютенсіз диетаға қарамастан симптомы қалған 342 адамды зерттеді; әсер доза өскен сайын жай күшейген жоқ. 2022 жылы демеуші III фаза аралық нәтижелері зерттеуді жалғастыруды қолдамайтынын хабарлады. Бұл пептидті қалыптасқан ем немесе глютенсіз диетаның орнына ұсынуға негіз емес.

Leffler (2012) ертерек сынағында 86 адам 0.25, 1, 4 немесе 8 мг-нан күніне үш рет, тәулігіне 2.4 г глютенмен не онсыз, 14 күн қабылдады. L/M құбылмалылығы өткізгіштік әсерін дәлелдеуге мүмкіндік бермеді, кей төмен доза симптомдық сигнал берді. 2015 жылы бастапқы нәтиже симптомдар болды: 0.5 мг күніне үш рет пайда көрсетті, 1 және 2 мг көрсетпеді. Доза мен соңғы нүкте айырмасын сақтау керек.

| Тәсіл | Негіздеме | Нені қорытындылауға болмайды |
|---|---|---|
| Себепті емдеу | Ауруға тән клиникалық дерек | Бәріне бір тосқауыл хаттамасы |
| Глутамин | Таңдалған инфекциядан кейінгі синдром және модельдер | Әр синдромға не аутоиммундық ауруға тиімділік |
| Талшық/бутират | Ферментация және колоноцит механизмдері | Әр дозадан сызықтық пайда |
| Мырыш-карнозин | Модель және шағын индометацин зерттеуі | Ұзақ жалпы емнің дәлелденуі |
| Полифенол/берберин | Препаратқа тәуелді дерек | Кепілді селективті түйіспе әсері |
| Штамм/Akkermansia | Нақты препараттың дәлелі | Барлық пробиотиктің алмастырылуы |
| Ларазотид | Нәтижелері әртүрлі сынақтар | Целиакияның қалыптасқан емі |

## Клиникалық қолдану және әдіс шектеулері

Мақсат — целиакия, қабыну, инфекция, ишемия, дәрілік зақым немесе қоректік жеткіліксіздікті анықтап, себебін емдеу. Целиакияда қатаң глютенсіз диетаның нақты көрсетілімі бар; оны диагнозға дейін бастау тексеруді қиындатуы мүмкін. Эмульгаторлар туралы модельдік және шағын адам зерттеулері барлық түр қалыпты жағдайда MUC2-ні бұзады деген сөз емес.

Көтерімді талшық, жеткілікті тамақ, тапшылықты түзету және дәрілерді қайта қарау клиникалық жағдайға тәуелді. Антибиотик, пробиотик және қоспаға жеке негіздеме керек. Бөлек оң зерттеулерді қосып, дозасы, реті мен ұзақтығы әмбебап бес-алты қадамдық ем құрастыруға болмайды. Маркердің жақсаруы симптом, өмір сапасы немесе ауру нәтижесінің тұрақты жақсаруына кепіл емес.

Бұл баяндау материалы 2026 жылғы 8 қазанда қолжетімді бастапқы жазбалар, аңдатпалар және кей толық мәтіндер арқылы тексерілді; кей толық мәтіндер қолжетімсіз болды. Жасуша/жануар механизмі, адам ассоциациясы және клиникалық сынақ ажыратылды. Бұл жүйелі шолу, GRADE бағалауы, сыртқы рецензия немесе диагностикалық панель валидациясы емес.

## Жиі қойылатын сұрақтар

### Жоғары зонулин өткізгіш ішек диагнозын дәлелдей ме?

Жоқ. Жинақтың молекулалық ерекшелігі, үлгі ортасы мен валидациясы маңызды. Арнайы емес сигнал диагноз не LPS көзін анықтамайды.

### Төмен TEER бактерияның өткенін білдіре ме?

Жоқ. Ол негізінен иондық өткізгіштік; макромолекула және бактерия тасымалын бөлек өлшейді.

### L/M үшін әмбебап шек бар ма?

Жоқ. Доза, жинау уақыты, сынама, транзит және бүйрек әсер етеді. Қатынас енгізілген дозаның қалпына келген үлесімен есептеледі.

### Глутамин, бутират пен пробиотик бәріне міндетті ме?

Бөлек зерттеулер әмбебап қоспа, реттілік, доза не ұзақтықты анықтамайды. Себеп пен клиникалық нәтиже маркерден маңызды.

### Ларазотид глютенсіз диетаны алмастыра ма?

Бұл эксперименттік зерттеулер оны дәлелдемейді. Симптом және L/M нәтижелері бөлек; қалыптасқан диета алмастырушысы ретінде көрсетуге болмайды.

## Дереккөздер

- [Camilleri M (2019). Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31076401/)
- [Johansson MEV et al. (2008). The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria. PNAS.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18806221/)
- [Ambort D et al. (2012). Calcium and pH-dependent packing and release of the gel-forming MUC2 mucin. PNAS.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22451922/)
- [Chu H et al. (2012). Human α-defensin 6 promotes mucosal innate immunity through self-assembled peptide nanonets. Science.](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4332406/)
- [Vaishnava S et al. (2011). The antibacterial lectin RegIIIγ promotes the spatial segregation of microbiota and host in the intestine. Science.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21998396/)
- [Furuse M et al. (2002). Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice. J Cell Biol.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11889141/)
- [Suzuki H et al. (2014). Crystal structure of a claudin provides insight into the architecture of tight junctions. Science.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24744376/)
- [RCSB PDB. 4P79: crystal structure of mouse claudin-15.](https://www.rcsb.org/structure/4P79)
- [RCSB PDB. 5B2G: human claudin-4 with C-terminal Clostridium perfringens enterotoxin fragment.](https://www.rcsb.org/structure/5B2G)
- [RCSB PDB. 1WPA: human occludin cytoplasmic fragment.](https://www.rcsb.org/structure/1WPA)
- [RCSB PDB. 1F97: murine junctional adhesion molecule extracellular region.](https://www.rcsb.org/structure/1F97)
- [RCSB PDB. 2H3M: ZO-1 PDZ1 domain.](https://www.rcsb.org/structure/2H3M)
- [RCSB PDB. 3SHW: ZO-1 PDZ3-SH3-GUK module with connexin-45 peptide.](https://www.rcsb.org/structure/3SHW)
- [Beutel O et al. (2019). Phase Separation of Zonula Occludens Proteins Drives Formation of Tight Junctions. Cell.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31675499/)
- [Clayburgh DR et al. (2004). A differentiation-dependent splice variant of myosin light chain kinase, MLCK1, regulates epithelial tight junction permeability. J Biol Chem.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15507455/)
- [Chanez-Paredes SD et al. (2024). Mechanisms underlying distinct subcellular localization and regulation of epithelial long myosin light-chain kinase splice variants. J Biol Chem.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38199574/)
- [Tripathi A et al. (2009). Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin-2. PNAS.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19805376/)
- [Lammers KM et al. (2008). Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485912/)
- [Scheffler L et al. (2018). Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Front Endocrinol.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29459849/)
- [Ajamian M et al. (2019). Serum zonulin as a marker of intestinal mucosal barrier function: May not be what it seems. PLOS ONE 14:e0210728.](https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210728)
- [Ghoshal S et al. (2009). Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815435/)
- [Cani PD et al. (2007). Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456850/)
- [Park BS et al. (2009). The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19252480/)
- [Seki E et al. (2007). TLR4 enhances TGF-β signaling and hepatic fibrosis. Nat Med.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17952090/)
- [Copps KD et al. (2010). Irs1 serine 307 promotes insulin sensitivity in mice. Cell Metab.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20074531/)
- [Camilleri M et al. (2010). Understanding measurements of intestinal permeability in healthy humans with urine lactulose and mannitol excretion. Neurogastroenterol Motil.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19614866/)
- [Marshall JC et al. (2002). Measurement of endotoxin activity in critically ill patients using whole blood neutrophil dependent chemiluminescence. Crit Care.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12225611/)
- [Munford RS (2016). Endotoxemia—menace, marker, or mistake? J Leukoc Biol.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27418356/)
- [Zhou Q et al. (2019; online 2018). Randomised placebo-controlled trial of dietary glutamine supplements for postinfectious irritable bowel syndrome. Gut.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30108163/)
- [Kelly CJ et al. (2015). Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function. Cell Host Microbe.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25865369/)
- [Singh N et al. (2014). Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24412617/)
- [Mahmood A et al. (2007). Zinc carnosine, a health food supplement that stabilises small bowel integrity and stimulates gut repair processes. Gut.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16777920/)
- [Yan F et al. (2013). A Lactobacillus rhamnosus GG-derived Soluble Protein, p40, Stimulates Ligand Release from Intestinal Epithelial Cells to Transactivate Epidermal Growth Factor Receptor. J Biol Chem.](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3798544/)
- [Plovier H et al. (2017). A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27892954/)
- [Depommier C et al. (2019). Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31263284/)
- [Kelly CP et al. (2013). Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23163616/)
- [Leffler DA et al. (2012). A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22825365/)
- [Leffler DA et al. (2015). Larazotide acetate for persistent symptoms of celiac disease despite a gluten-free diet: a randomized controlled trial. Gastroenterology.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683116/)
- [9 Meters Biopharma (21 June 2022). Interim Analysis of Phase 3 Study of Larazotide for Celiac Disease Does Not Support Trial Continuation. Sponsor press release.](https://celiac.org/wp-content/uploads/2022/06/9-Meters-Larazotide-Phase-3-Interim-Results.pdf)