# Ішектің сілтілі фосфатазасы: LPS химиясы, микробиота және клиникалық шектеулер

- Canonical: https://nutrifit.health/kk/knowledge/intestinal-alkaline-phosphatase-iap-lps-detoxification
- Language: kk
- Published: 2026-10-09T04:11:02.675Z
- Updated: 2026-10-09T04:57:44.101Z
- Author: NutriFit редакциясы

> ALPI энзимологиясы, липид A мен ATP дефосфорлануы, микробиота, реттелуі және адамдағы сынақтар: STOP-AKI мен REVIVAL негізгі нәтижелері теріс, ойық жаралы колит деректерінің шегі бар.

Энтероцит бетінде ішектің сілтілі фосфатазасы (IAP; *ALPI* генінің өнімі) бактериялық молекулалармен шырышты қабықтың иммундық жасушаларына жетпей тұрып кездеседі. Фермент кейбір микробтық және ағзаның өз субстраттарынан фосфатты ажыратып, LPS пен жасушадан тыс нуклеотидтердің танылуын өзгертеді. Осы айқын химиялық механизмді кейде тым кең клиникалық уәдеге айналдырады: IAP белсенділігін арттыру «өткізгіш ішекті» автоматты түрде қалпына келтіреді, метаболизмдік эндотоксемияның алдын алады, тіпті сепсисті емдейді деген пікір туады. Мұндай тұжырым үшін үш бөлек деңгейдегі дәлел керек: тазартылған ферменттің нақты субстраттағы белсенділігі, бүтін тосқауылы бар организмдегі әсер және адамдағы клиникалық нәтиже. Төменде бұлар жеке қарастырылады.

## 1. Ішек саңылауының шекарасындағы ALPI

### 1.1. Адамдағы төрт сілтілі фосфатаза және олардың тіндерде таралуы

Адамның сілтілі фосфатазалары фосфомоноэстеразаларға жатады (EC 3.1.3.1). *ALPI* жіңішке ішектің дифференцияланған энтероциттерінің қылшықты жиегінде көп болатын ішектік изоферментті кодтайды. *ALPL* сүйек минералдануы мен жасушадан тыс пирофосфат алмасуына маңызды тіндік-спецификалық емес сілтілі фосфатазаны (TNAP) кодтайды; *ALPP* плаценталық, ал *ALPPL2* плацентаға ұқсас түрді кодтайды. Қан сарысуындағы жалпы сілтілі фосфатаза апикальды IAP-ты тікелей өлшемейді: бауыр, сүйек, плацента және ішектің үлесі жас пен клиникалық жағдайға қарай өзгереді. Гендер мен изоферменттер туыстас болғанымен, таралуы, тұрақтылығы және тежегіштерге жауабы әртүрлі.

ALPI дөрекі эндоплазмалық тор рибосомаларында N-ұштық сигналдық пептидпен синтезделеді. Тор мен Гольджи аппаратында бүктеліп, гликозилденіп, димер түзеді және C-ұштық сигналы алынғаннан кейін гликозилфосфатидилинозитол (GPI) якорін алады. Якорь белсенді домендерді мембрананың сыртқы апикальды жағына орналастырады, сондықтан субстрат ішек саңылауына немесе қылшықты жиекке жетуі керек. Гликандар мен мембрана липидтері тұрақтылыққа, тасымалға және ферменттің бетте болу ұзақтығына әсер етуі мүмкін. Жеке қалдықтар мен гликозилдену стехиометриясы түр мен конструкцияға қарай өзгереді; кристалданған плаценталық изофермент деректерін адам IAP-ына тікелей көшіруге болмайды.

IAP ішек құрамынан да табылады. Ол қылшықты жиектің мембраналық бөлшектерімен бірге немесе GPI якорі үзілгеннен кейін беттен бөлінуі мүмкін. Сурфактантқа ұқсас бөлшектер ферменттің саңылауға жету жолы болуы ықтимал, бірақ бөліну жылдамдығы, еріген және мембранамен байланысқан үлестер, дистальды ішекке жететін белсенділік тамақтануға, протеолизге және өлшеу әдісіне тәуелді. Ақуыз құрылымынан «20–30%-ы тоқ ішекке жетеді» деген тұрақты үлесті шығаруға болмайды.

### 1.2. Димер, металдар және каталитикалық цикл

Каталитикалық белсенді молекула — димер. Сілтілі фосфатазалардың әр протомеріндегі белсенді орталық екі Zn²⁺ ионы мен Mg²⁺ айналасында құрылған. Металдар фосфатты үйлестіріп, өтпелі күйді тұрақтандырады және ферменттің қайта қалпына келуіне қатысады. Консервативті каталитикалық серин фосфомоноэфирдің фосфор атомына шабуыл жасайды; қалдық нөмірі изоферментке және сигналдық пептидтің нөмірлеуге кіретініне байланысты. Жалпы реакцияны R–O–PO₃²⁻ + H₂O → R–OH + Pᵢ деп жазуға болады. Бұл қысқа жазба екі кезеңді жасырады: алдымен R–OH пен ковалентті фосфосерин аралық өнімі түзіледі, кейін су оны гидролиздеп, бейорганикалық фосфатты босатады. Катиондар стехиометриялық жұмсалмайды, белсенді орталықтың геометриясы мен электростатикасын анықтайды.

Фермент белсенділігінің кестесінде pH, буфер, температура, IAP түрі және субстрат формасы көрсетілуі керек. Пара-нитрофенилфосфат (pNPP) спектрофотометрияға ыңғайлы: p-нитрофенолят шамамен 405 нм-де өлшенеді. Оның сілтілі буферде гидролизденуі агрегатталған LPS ішіндегі липид A фосфатының қолжетімді екенін көрсетпейді. pNPP үшін *K*ₘ — сол тәжірибеде жартылай максимал жылдамдық беретін модельдік субстрат концентрациясы, «IAP-тың эндотоксинге әмбебап аффиндігі» емес; *k*cat және *k*cat/*K*ₘ да жағдайларға тәуелді. Гидрофобты LPS үшін мицеллалар, тасымалдағыштар, ацилдену, тұз және үлгіні дайындау маңызды. Бастапқы қолжазбадағы адам не сиыр IAP үшін нақты *K*ₘ және *k*cat мәндері тексерілген бастапқы хаттамаға сүйенбегендіктен физиологиялық тұрақты ретінде берілмейді.

IAP L-фенилаланинге салыстырмалы түрде сезімтал; TNAP көбіне левамизолды қамтитын өзге тежегіштер профилімен бағаланады. Бұл айырмашылықтар аралас зертханалық сигналды бөлуге көмектеседі, бірақ бір тежегіш нәжістегі «нағыз IAP»-ты абсолютті түрде өлшемейді: онда бактериялық фосфатазалар, қабыну жасушалары және басқа ферменттер бар. Түрдің айырмашылығы фармакология үшін де маңызды: pNPP-тағы белсенділік пен бөгде ақуыздың тұрақтылығы адам LPS-ына бірдей әсерді болжамайды.

Талдау бірлігі клиникалық доза емес. Бір бірлік таңдалған субстрат пен стандартты жағдайда түзілген өнім мөлшерін сипаттайды; ол қышқыл тағамда немесе өт, липидтер және бактериялық везикулалар қоспасында сол жылдамдық сақталады деген сөз емес. Зерттеулерді салыстырғанда pNPP пен табиғи LPS-тағы белсенділікті бөлек, ақуыз массасына шаққан белсенділікті және асқазаннан өткеннен кейінгі тұрақтылықты көрсету қажет. Бұл сиыр ферментінен рекомбинантты химераға өткенде ерекше маңызды.

## 2. LPS-пен не болады

### 2.1. Липид A — нысана; бүкіл эндотоксин бірден өңделмейді

Грамтеріс бактериялардың сыртқы мембранасындағы липополисахарид липид A-дан, негізгі олигосахаридтен және көптеген түрінде O-антиген тізбегінен тұрады. Липид A молекуланы мембранаға бекітіп, TLR4 белсенділігінің елеулі бөлігін анықтайды. *E. coli*-ден алынатын «типтік» күшті агонист екі глюкозамин бірлігін, 1 және 4′ орындары маңындағы фосфаттарды және алты ацил тізбегін қамтиды. Микроб түрлері тізбек ұзындығын, ацил топтарының санын, фосфаттарды және басқа орынбасарларды өзгертеді. Көптеген ішек комменсалдарының LPS-ы зертханалық *E. coli* LPS-ынан өзгеше, IAP әсеріне дейін-ақ әлсіз агонист не антагонист болуы мүмкін. Сондықтан ішектегі барлық LPS бірдей зиянды әрі бір кезеңде бірдей «залалсызданады» деуге болмайды.

LPS жасушаға жеткенде LBP пен CD14 оны TLR4-пен байланысқан MD-2-ге жеткізуге көмектеседі. Липид A геометриясы рецептор кешенінің димерленуін және TIR-домендер арқылы сигналды анықтайды. Беткі MyD88–IRAK–TRAF6–IKK жолы NF-κB-ті белсендіреді; эндосомалық TRIF–TBK1–IRF3 жолы I типті интерферондар түзілуіне қатысады. Жауап жасуша түрі мен лиганд концентрациясына тәуелді. Бүтін шырышты қабықта шырыш, рецепторлардың полярлығы және физикалық жанасу эпителий мен иммундық жасушалардың әсерленуін шектейді. Саңылаудағы LPS автоматты түрде жүйелік эндотоксемия емес.

[![Сызба ішек саңылауы шекарасындағы IAP-ты, липид A мен жасушадан тыс ATP дефосфорлануын, CD73-тің бөлек рөлін және люминальды реакция мен жүйелік нәтиже арасындағы тосқауылды көрсетеді.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-intestinal-alkaline-phosphatase-iap-lps-detoxification-iap-lps-compartments-dd1a9968f3f8.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-intestinal-alkaline-phosphatase-iap-lps-detoxification-iap-lps-compartments-dd1a9968f3f8.png)

### 2.2. Фосфатты ажырату және «детоксикация» сөзінің шегі

IAP липид A-ның қолжетімді фосфомоноэфир топтарын гидролиздей алады: дифосфорилді липид A + H₂O → монофосфорилді липид A + Pᵢ. Екінші топ та қолжетімді болса, қосымша гидролиз болуы мүмкін, бірақ жылдамдық пен өнім молекула мен жағдайға тәуелді. Фосфатты алу зарядты және TLR4/MD-2 тануын өзгертеді; ертеректегі биохимиялық және жануар зерттеулер өңделген LPS-тың кейбір қабыну әсері азайғанын көрсетті. Бұл барлық монофосфорилді липид A биологиялық инертті дегенді білдірмейді. Синтетикалық не тазартылған MPLA формалары иммуногенділігін сақтап, адъювант ретінде қолданыла алады; олар ішектегі IAP түзетін әртекті өнімдермен бірдей емес. Барлық LPS түрі мен жасушада байланысу дәл 100 не 1000 есе азаяды деген әмбебап ереже жоқ.

Екі кезекті реакция: LPS–P₂ + H₂O → LPS–P₁ + Pᵢ, содан соң LPS–P₁ + H₂O → LPS–P₀ + Pᵢ. Екі кезең бойынша жалпы өнім — екі Pᵢ, екінші кезеңнің өзінде екі емес. LPS-тағы белсенділік биохимиялық жағдайда көрсетіліп, жануар модельдерімен қолдау тапқанымен, бұл ауыз арқылы қабылданған IAP клиникалық сепсистің алдын алады деген тікелей дәлел емес. Мембраналық агрегаттар, каталитикалық орталыққа қолжетімділік және тосқауыл өткізгіштігі *in vivo* реакцияны шектеуі мүмкін.

### 2.3. Жасушадан тыс ATP және өзге субстраттар: ортақ химия ортақ сигнал дегенді білдірмейді

Жасушадан тыс ATP жасуша зақымданғанда босап, пуринергиялық рецепторлар арқылы әсер етеді; тиісті иммундық жағдайда P2X7 инфламмасома белсенділенуіне қатысуы мүмкін. IAP ATP→ADP→AMP реакцияларын гидролиздеп, әр кезеңде фосфат бөледі. AMP әрі қарай CD73/NT5E сияқты жасушадан тыс фосфатазалардың қатысуымен аденозинге айнала алады; аденозиннің барлығын IAP-қа телу дұрыс емес. Аденозин P1-рецепторлар арқылы әсер етеді, ал ADP пен AMP-тың өз әсерлері мен таралуы бар. Нәтиже сол компартменттегі ферменттер мен рецепторларға байланысты. Malo және әріптестерінің тышқан зерттеуі люминальды ATP пен IAP-ты ішек бактерияларының өсуімен байланыстырды; бұл липид A гидролизінен бөлек қызмет.

UDP және оған қатысты нуклеотидтердің фосфат топтары гидролизденуі мүмкін, бірақ P2Y6 фенотипі жергілікті лиганд концентрациясына және басқа эктонуклеотидазалармен бәсекеге тәуелді. Келтірілген библиография IAP флагеллин ақуызының өзін тікелей дефосфорилдеп, сол арқылы TLR5-ті әмбебап тежейді дегенді қолдамайды: флагеллин — ақуыздық лиганд, рецептордың оны тануын жалпы фосфомоноэстераза белсенділігінен шығарып алуға болмайды. Олигонуклеотидтің соңғы фосфатын алу химиялық тұрғыдан мүмкін, бірақ бастапқы қолжазба бұл тірі шырышты қабықта TLR9-дың CpG-ді тануын өшіретінін көрсетпейді. Бұлар IAP-тың дәлелденген қызметтері емес, гипотезалар.

| Субстрат не жол | Өлшеуге болатын реакция/оқиға | Бөлек тексеруді қажет ететін келесі тұжырым |
| :--- | :--- | :--- |
| LPS құрамындағы липид A | Фосфаттың жоғалуы, масса/заряд және TLR4 жасушаларындағы белсенділік өзгерісі | LPS транслокациясының, қабынудың немесе клиникалық ауру жиілігінің азаюы |
| Люминальды ATP | ADP/AMP және бейорганикалық фосфат түзілуі | P2X7 сигналының, микроб өсуінің не пациент нәтижесінің өзгеруі |
| Апикальды ALPI | Таңдалған субстраттағы ақуыз, орналасуы және белсенділігі | Тығыз түйіспелердің сақталуы және өткізгіштіктің төмендеуі |
| Нәжістегі фосфатаза белсенділігі | Стандарт буфердегі pNPP гидролиз жылдамдығы | Қылшықты жиектің қызметі не «IAP тапшылығы» диагнозы |

Бұл рет екі қарама-қарсы қатеден сақтайды. recAP бойынша теріс клиникалық сынақ тазартылған ақуыздың дәлелденген катализін жоққа шығармайды. Керісінше, липид A-дағы оң реакция аралық өлшемдерсіз нақты шырышты қабықтан қанша LPS өткенін немесе пациент жағдайы өзгергенін көрсетпейді.

## 3. Молекуладан тосқауыл мен микробиотаға дейін

Балықтардағы тәжірибеде Bates және әріптестері сілтілі фосфатаза микробиотаға қабыну жауабын шектеуге қатысатынын көрсетті. Тышқан модельдерінде *Alpi* болмауы ішек экожүйесін, эксперименттік инфекцияға бейімділікті және метаболизмдік нәтижелерді өзгертеді; фермент беру кейде фенотипті әлсіретеді. IAP бірнеше деңгейге қатар әсер етеді: LPS қолжетімділігін, люминальды ATP концентрациясын және жеке түрлердің өсу жағдайын өзгертеді. Бұл сынауықтағы реакциядан күшті дәлел, бірақ тышқан микробиотасы, диетасы мен иммунитеті адамдікімен бірдей емес. *Akkermansia* артуы немесе Proteobacteria азаюы әр адамда болатын әмбебап жауап емес.

Энтероциттер арасындағы тығыз түйіспелерге клаудиндер, окклюдин және ZO тірек ақуыздары кіреді; перитүйіспелік актомиозин белдеуі өткізгіштікті реттейді. Қабыну медиаторлары MLCK-ны белсендіріп, миозиннің жеңіл тізбегін фосфорлап, парацеллюлярлық ағынды арттыруы мүмкін. LPS не ATP дефосфорилденуі кіріс сигналдарды азайтып, қабыну модельдерінде тосқауылға жанама ықпал етуі ықтимал. Бірақ фермент реакциясы IAP-тың MLCK-мен тікелей байланысын, «LPS→MLCK→клаудин бұзылысы» міндетті тізбегін немесе науқаста түйіспелерді өздігінен қалпына келтіруді дәлелдемейді. Өткізгіштік өлшемінде ішек бөлігі, әдіс және қабыну контексті көрсетілуі керек.

[![IAP дәлел деңгейлерінің картасы: биохимиялық реакция, жануар модельдері, STOP-AKI және REVIVAL сынақтарының теріс негізгі нәтижелері және ойық жаралы колиттің бақылаусыз зерттеуі.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-intestinal-alkaline-phosphatase-iap-lps-detoxification-iap-evidence-ladder-73a2c5ffc3fe.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261009-intestinal-alkaline-phosphatase-iap-lps-detoxification-iap-evidence-ladder-73a2c5ffc3fe.png)

Тағамдық липидтер түскенде IAP қылшықты жиек бөлшектерімен бірге босап, ферментті тамақтан кейінгі физиологиямен байланыстырады. Бастапқы қолжазбада IAP Гольджи аппаратында ApoB-48 хиломикрондарының жиналуын тікелей үйлестіреді деген болжам айтылған. Везикулалардан IAP табылуы мұндай үйлестіруді дәлелдемейді; оған тінге тән араласу және жиналу, секреция мен липид ағынын өлшеу қажет. Әзірше тамақтануды IAP экспрессиясы/секрециясы реттелуі және люминальды LPS жүктемесіне ықтимал әсері арқылы сипаттаған дұрыс, оны хиломикрон құрастырудың міндетті факторы деу дәлелденбеген.

Микробиом үшін таксономия ғана емес, қызмет те маңызды. Грамтеріс бактериялардың салыстырмалы үлесі бірдей екі үлгі липид A құрылымымен, везикула түзуімен және фосфат қолжетімділігімен ерекшеленуі мүмкін. Салыстырмалы 16S үлестері бактерияның абсолют массасын не LPS биобелсенділігін көрсетпейді. ALPI-ға араласу ATP гидролизі арқылы бактерия қорегін де өзгертуі мүмкін; нәтижені тек TLR4 тежелуіне телуге болмайды. Жақсы тәжірибе микробиота құрамымен қатар IAP субстраттарын, солардағы белсенділігін және иесінің иммундық жауабын өлшейді.

## 4. Аурулар: модельдер мен адам бақылаулары

### 4.1. Метаболизмдік қабыну және ішек–бауыр осі

Cani және әріптестерінің жұмыстарында майы көп рацион тышқандар микробиотасы мен айналымдағы LPS-ты өзгертті; LPS инфузиясы метаболизмдік фенотиптің бір бөлігін қайталады. Kaliannan және әріптестерінің бөлек модельдері IAP-ты метаболизмдік көрсеткіштермен байланыстырды. Бірге алғанда, бұл биологиялық гипотезаны қолдайды: өзгерген тосқауыл мен LPS сигналдары май тінінің қабынуына және глюкоза алмасуының бұзылуына қатысуы мүмкін. Бірақ олар IAP тапшылығы адамдағы семіздік, инсулинге төзімділік немесе диабеттің жалғыз не бастапқы себебі екенін дәлелдемейді. «Метаболизмдік эндотоксемия» — өлшемдік әрі биологиялық ұғым; нәтиже тестке, үлгі ластануына, тамақтан соңғы уақытқа және LPS массасы ма, белсенділігі ме өлшенгеніне тәуелді.

Қақпа венасындағы қан ішекті бауырмен байланыстырады. Купфер және басқа бауыр жасушалары микробтық өнімдерге жауап береді, ал созылмалы қабыну стеатоз бен фиброзды күшейтуі мүмкін. Жануар зерттеулерінде ауыз арқылы берілген IAP майлы бауыр ауруының кейбір белгілерін, оның ішінде майлы рацион не алкоголь жағдайында азайтты. Бұл адамда MASLD-тің MASH-қа не циррозға өтуінің алдын алатынын дәлелдемейді. Адам ауруына энергия балансы, генетика, инсулинге төзімділік, алкоголь, тамақтану мен дәрілер де қатысады; жалғыз LPS сигналы барлық себепті қамтымайды. IAP-тың мықын ішектегі FXR–FGF19 осіне тікелей әсері және оның тапшылығы міндетті түрде өт қышқылды диарея туғызады деген тұжырым бөлек бастапқы дәлелді қажет етеді, сондықтан қалыптасқан әсер ретінде берілмейді.

### 4.2. Ішек қабынуы және некроздық энтероколит

Ішектің қабыну ауруларында IAP белсенділігі мен таралуының өзгеруі сипатталған, бірақ бағыты ішек бөлігіне, қабыну ауырлығына, жіктелген энтероциттердің жоғалуына және өтемдік индукцияға тәуелді болуы мүмкін. Көлденең ассоциация төмен IAP колиттің себебі ме, салдары ма екенін көрсетпейді. Кеміргіштердегі химиялық колитте экзогенді фосфатаза тәжірибелері жергілікті емді зерттеуге негіз болады. Адамдағы ойық жаралы колитке қатысты Lukas және әріптестерінің пилоттық зерттеуі ашық, рандомизацияланған бақылау тобы жоқ болды; фермент жеті күн бойы он екі елі ішекке енгізілді. Қысқа мерзімді жақсаруды дәрінің әсерінен қатар ем, аурудың табиғи барысы мен пациент таңдауын бөліп көрсету мүмкін емес. Бастапқы қолжазба оны тік ішек арқылы енгізілетін қос соқыр плацебо-бақыланатын сынақ деп қате атаған.

Шала туған нәрестелердегі некроздық энтероколит қаупі тосқауыл жетілмеуімен және TLR4 сигналымен байланысты. Ramasamy және әріптестерінің модельдері IAP-ты қорғаныш фактор ретінде зерттеді; басқа жұмыстар қағанақ суы мен микроб сигналдарының рөлін көрсетеді. Бұл зерттеу бағыты, қоспаға фермент қосуға немесе НЭК алдын алуға дайын нұсқаулық емес. Балалардағы клиникалық нәтижелер — НЭК жиілігі, операция, өлім және қауіпсіздік — модельдегі тін бояуын не цитокин деңгейін алмастырмайды.

### 4.3. Қартаю, тамырлар және себептілік қорытындыларының шегі

Кей модельдердегі жасқа байланысты IAP өзгерісі мен ішек қабынуының жүйелік маркерлермен байланысы ферменттің қартаю қабынуындағы рөлі туралы гипотеза туғызады. Алайда «қартаю→IAP төмендеуі→эндотоксемия→саркопения/атеросклероз/нейродегенерация» тізбегі адамдарда бір себептік жол ретінде дәлелденбеген. Өткізгіштік, микробиота, тамақтану, дәрілер мен аурулар қатар өзгереді және ассоциация тудыруы мүмкін. Жануар әсерлерін жүрек-қантамыр өлімінің не когнитивтік төмендеудің алдын алуға көшіруге болмайды.

## 5. Эндогендік IAP-ты не реттейді

ALPI реттелуін түсінгенде ген транскрипциясын, ақуыздың жетілуін, апикальды мембранаға жеткізілуін, босауын және ішек саңылауында белсенділігін сақтауын бөлек қарастырған дұрыс. мРНҚ артуы субстратта белсенді фермент көбейгенін кепілдемейді; нәжістегі белсенділіктің артуы тосқауыл тығыз екенін дәлелдемейді. Тағам осы деңгейлердің бәрін және микробиота құрамын бірге өзгертеді, сондықтан нәтижені бір қоректік затқа телу қиын.

Кей тағамдық талшықтардың ашуынан түзілетін бутират жасуша өсіндісінде ALPI қоса алғанда дифференциялану ферменттерінің экспрессиясын күшейте алады. Hodin және әріптестері тоқ ішек обыры жасушалары мен транскрипциялық белсенуді зерттеген: бұл механизмдік дәлел, нақты пребиотик дозасынан кейін сау жіңішке ішек қылшықты жиегіндегі IAP өлшемі емес. Бутират рецепторлар мен гистондеацетилазаларға да әсер етеді; талшық тұтынудан адам ALPI промоторына дейінгі жолды бір HDAC–Cdx2–KLF4 осіне тіреуге болмайды. [Тағамдық талшықтардың](/kk/knowledge/dietary-fiber-prebiotics-gut-health-safety) пайдасы IAP гипотезасынан кең.

Тағамдық май тәжірибелік жүйелерде IAP синтезі мен секрециясын ынталандыра алады; май қышқылдарының түрі мен әсер ұзақтығы әртүрлі нәтижеге әкеледі. Тамақтан соңғы жедел секреция майы көп рацион ұзақ мерзімде тосқауылға пайдалы дегенді білдірмейді. Қолжазбада омега-3/PPAR және бутират/HDAC байланыстары ықтимал деп ұсынылған, бірақ библиография ALPI индукциясының нақты еселігін, «оңтайлы» майды немесе әмбебап адам әсерін дәлелдемейді. [Тағамдық майлар](/kk/knowledge/dietary-fats-omega6-balance-safety) жөніндегі ұсынымдар бір ферментке емес, өз клиникалық нәтижелеріне сүйенеді.

Zn²⁺ пен Mg²⁺ фосфатазаның каталитикалық құрылымына кіреді, ал тапшылықта металлоферменттер қызметі бұзылуы мүмкін. Ионның құрылымдық рөлі қажеттіліктен тыс жоғары дозада мырыш не магний қабылдау ішек IAP-ын көтеріп, эндотоксемияны емдейтінін дәлелдемейді. [Мырыш](/kk/knowledge/zinc-immune-function-deficiency-safe-supplementation) пен [D дәрумені](/kk/knowledge/vitamin-d-bone-immunity-tests-safety) тапшылығы әдеттегі клиникалық көрсетілімдер бойынша бағаланып, түзетіледі; ALPI үшін ұсынылған 25(OH)D 40–60 нг/мл нысанасы мен дозалар осындай хаттаманы сынаған зерттеу нәтижесі емес. VDR, пробиотиктер, берберин, куркумин, ресвератрол және дене жаттығуларына қатысты жекелеген жасушалық не жануар гипотезалары бар, бірақ адамда ALPI-ды болжамды көтеретін заттардың тізімі қалыптаспаған. [Пробиотиктермен](/kk/knowledge/probiotics-gut-microbiome-safety) жұмыс штамм мен клиникалық жағдайды нақтылауды талап етеді.

Ашығу, энтеральды қоректің болмауы, антибиотиктер мен алкоголь эпителий және микробиотаны өзгертеді. IAP азаюы инфекцияның не жүйелік қабынудың жалғыз механизмі емес, энтероцит жоғалуымен қатар жүруі мүмкін. 48–72 сағат тамақтанбаған әр пациент «IAP-тың 90%-дан астамын жоғалтады», содан сепсис дамиды деген пікір тым күшті және тиісті адам салыстыруымен расталмаған. Парентеральды қоректену, ішектің қабыну ауруы және алкогольге байланысты ауру клиникалық жағдай ретінде қаралады, әмбебап тестпен не «ALPI стегімен» емес.

Тағамдық реттелуді зерттеу бұрыннан бар ақуыздың жедел босауын жаңа ALPI транскрипциясынан ажыратуы керек. Тамақтан кейін химус белсенділігі эпителий ферменті көбеймей-ақ уақытша артуы мүмкін; транскрипция, синтез, гликозилдену және апикальды тасымал уақыт алады. IAP протеазаларға төзімділігін және LPS-пен кездесетін жерде белсенді ақуыз мөлшерін де бөлек өлшеу қажет. Мұндай өлшемдерсіз тамақтан соң плазма LPS төмендеуін тек ALPI-ға телу өт, хиломикрон, липопротеин және өткізгіштік рөлдерін ажыратпайды.

## 6. Экзогенді фермент: түрі, енгізу жолы және клиникалық нәтиже

### 6.1. Ауыз арқылы берілетін IAP пен көктамырлық recAP — бөлек араласулар

Сиыр ішегінің сілтілі фосфатазасы (bIAP) фермент белсенділігінің қолжетімді көзі ретінде, негізінен клиникаға дейінгі модельдер мен шағын клиникалық бағдарламаларда зерттелді. Рекомбинантты адам сілтілі фосфатазасы (recAP; илофотаза альфа) жүйелік енгізуге арналып, ішек және плаценталық изоформалар элементтерімен жасалған. Қанда айналатын химера апикальды GPI-якорьлі ALPI-мен бірдей емес: жеткізілуі, таралуы, LPS/жасушадан тыс ATP-пен жанасуы және фармакокинетикасы бөлек. Сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымында recAP сынағы ауыз арқылы қабылданатын IAP қоспасы ішек тосқауылын жақсартады деген дәлел емес. Керісінше, колитте энтеральды bIAP бақылауы көктамырлық recAP бүйректі қорғайтынын дәлелдемейді.

Дәрі өндіру, сақтау және нысанаға жеткізу кезінде димер мен металл орталығын сақтауы керек. Ауыз арқылы енгізгенде қышқыл, пепсин және протеазалар ішекке жеткізуді қиындатады; ішекте еритін қабық — фармацевтикалық шешім, тиімділік дәлелі емес. Жүйелік енгізуде доза, инфузия кестесі, иммуногендік, ақуызға реакциялар және ағзаларға таралу маңызды. Адам аминқышқыл тізбегінің өзі рекомбинантты түрдің иммуногенді емес екенін дәлелдемейді.

### 6.2. STOP-AKI және REVIVAL: негізгі нәтижелер

| Сынақ | Популяция, өнім және дизайн | Негізгі нәтиже | Нәтиже мен түсіндірме |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| STOP-AKI, Pickkers және әріптестері, 2018 | Сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымы бар ЖИА-дағы 301 ересек пациент; халықаралық қос соқыр бейімделмелі IIa/IIb фаза РКЗ; recAP 0,4/0,8/1,6 мг/кг немесе плацебо көктамырға күніне бір рет үш күн; екінші бөлікте 1,6 мг/кг пен плацебо | 1–7 күн аралығындағы уақыт бойынша орташаланған эндогендік креатинин клиренсі (AUC₁–₇ / 7) | Таңдалған доза статистикалық мәнділікке жетпеді: айырма бағасы 9,5 мл/мин, 95% ДИ −23,9…25,5; P=0,47. Кейінгі және екінші нәтижелер теріс негізгі нәтижені өзгертпейді. |
| REVIVAL, Pickkers және әріптестері, 2024 жылы жарияланған | Сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымы бар, тиімділік талдауына кірген 649 пациент; халықаралық қос соқыр III фаза РКЗ; илофотаза альфа 1,6 мг/кг бір сағаттық көктамыр инфузиясымен күніне бір рет үш күн немесе плацебо | 28-күнге дейінгі жалпы өлім | Екі топта да 27,9%; негізгі соңғы нүктеде пайдасыздыққа байланысты қатысушыларды жинау тоқтатылды. 90-күнгі өлім 33,9% және 34,8%; MAKE90 бүйрек құрамдас нәтижесі әрі зерттеуге арналған гипотеза болып қалады. |

STOP-AKI алғашқы аптадағы бүйрек қызметін бағалап, негізгі өлшем бойынша уәде етілген мәнді жақсаруды растаған жоқ. Бастапқы қолжазба жарияланым идентификаторын да қате берген. REVIVAL кейінгі басты уәдені тікелей сынады: 28-күнгі өлімнің бірдей болуы илофотаза альфа дәлелденген селективті нефропротектор немесе өлімді азайтатын ем деуге келмейді. Екінші не қосалқы топ сигналдары алдын ала жоспарланған бөлек растауды қажет етеді. LPS және ATP гидролизінің химиялық қисындылығы сақталады, бірақ бұл сынақтар сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымында клиникалық тиімділікті дәлелдемейді.

### 6.3. Ойық жаралы колит, инфекциялар және шешілмеген сұрақтар

Lukas және әріптестері орташа не ауыр ойық жаралы колиті бар 21 пациентке экзогенді фосфатазаны он екі елі ішекке тәулігіне 30 000 ӘБ-ден жеті күн берді. Бұл қауіпсіздік пен алдын ала сигналды бағалаған ерте, ашық, бақылаусыз зерттеу болды; қос соқыр плацебо-бақыланатын РКЗ емес. Симптомдар мен қабыну маркерлерінің жақсаруы плацебомен салыстырғандағы абсолют емдік әсерге айналмайды. Сондықтан бастапқы қолжазбадағы «68% және 25%», тік ішек арқылы енгізу және колиттің дәлелденген басылуы деген тұжырымдар алынып тасталды. Tuin және әріптестерінің жануар жұмыстары механизмдік негіз береді, бірақ адамдағы тиімділік белгісіз.

Биологиялық модельдерде IAP антибиотиктен кейінгі ішек инфекциясына және тәжірибелік қабынуға бейімділікті өзгертуі мүмкін. Бұл саяхатшылар диареясын, шигеллезді, ащы ішектегі бактериялардың шамадан тыс өсуін алдын алады немесе шала туғандардың қорегіне IAP қосу керек деуге жеткіліксіз. Әр көрсетілім үшін өнім, доза, енгізу уақыты, популяция, клиникалық нәтиже және зиянды бағалау анық көрсетілген сынақ керек. ALPI мРНҚ-сын нанобөлшектермен энтероцитке жеткізу одан да ерте идея: қолжазба библиографиясында трансфекция пайызы, ақуыздың пайда болу уақыты немесе колиттен қорғау туралы сандарды растайтын бастапқы зерттеу жоқ. Сол сандар мен жекелендірілген ем клиникалық қорытындыдан шығарылды.

## 7. IAP-ты өлшеу: сынауықтан пациентке дейін

Нәжістегі сілтілі фосфатаза белсенділігі инвазивті емес көрсеткіш ретінде зерттеледі, бірақ ол IAP тапшылығының стандартты диагнозы емес. Нәжісте иесінің де, бактериялардың да фосфатазалары, жасуша қалдықтары, ішек бойында өзгеретін субстраттар және тежегіштер бар. pNPP спектрофотометриясы таңдалған pH пен температурадағы реакция жылдамдығын өлшейді; ALPI иммуноталдауы танылатын ақуыз мөлшерін өлшейді, ол белсенділікке сәйкес келмеуі мүмкін. Изоферменттерді бөлу үшін валидтелген тежегіштік не иммунологиялық тәсіл, су/құрғақ масса, сақтау уақыты және үлгі қайталанғыштығын ескеру керек. L-фенилаланин пайдалы құрал, бірақ оның тежелуі ішектік емес сигналдың бәрін сиқырлы түрде алып тастамайды.

Бастапқы қолжазбадағы нәжістің тұрақты шектері — «қалыпты >60–100 бірл./г» және «шұғыл <25–30 бірл./г» — әдіске, калибраторға немесе валидтелген популяцияға байланыстырылмаған. Оларды референс шек ретінде не эндотоксемия диагнозына қолдануға болмайды. Плазмадағы LPS-ты да түсіндіру қиын: байланыстырушы ақуыздар, липопротеиндер мен әдіс нәтижеге ықпал етеді. Ішектің қабыну ауруы мен тосқауыл зақымын клиникалық түрде қабылданған әдістермен бағалайды; аналитикалық валидтілігі сипатталса, IAP зерттеуге арналған қосымша өлшем болуы мүмкін.

Тосқауыл бірнеше қабаттан тұрады: шырыш пен муциндер бактерияны эпителийден бөледі, секреторлық IgA жанасуды азайтады, антимикробтық пептидтер микробтарға әсер етеді, тығыз түйіспелер парацеллюлярлық ағынды реттейді, ал иммундық жасушалар бұзылуға жауап береді. IAP саңылаудағы және апикальды беттегі кей молекулалардың химиясын өзгертеді. Бір қабат қалғандарын алмастырмайды, ал IAP-ты жеке арттыру бүкіл тосқауылды қалпына келтіру деген сөз емес.

## 8. Практикалық түсіндіру және зерттеу бағыттары

IAP туралы әр тұжырымға төрт сұрақ қойыңыз. Фермент қайда: қылшықты жиекте ме, саңылауда ма, әлде көктамыр инфузиясынан кейін бе? Қандай субстрат нақты өлшенді: pNPP, тазартылған липид A, агрегатталған LPS әлде ATP пе? Нәтиже қай деңгейде анықталды: тазартылған ақуызда, жасуша өсіндісінде, тышқанда әлде пациентте ме? Өлшенген көрсеткіш мәлімделген пайдаға сай ма — мысалы, креатинин клиренсі тірі қалуға, нәжістегі белсенділік тосқауыл тұтастығына сай келе ме? Бұл сұрақтар биохимияның құндылығын сақтап, ем туралы асығыс қорытындыны тежейді.

ALPI металға тәуелді фосфомоноэстер гидролизі арқылы тағам мен микробтарды туа біткен иммунитетпен байланыстырады. LPS үшін липид A құрылымы, фосфат қолжетімділігі және TLR4/MD-2 контексі маңызды; ATP үшін эктонуклеотидазалар мен пуринергиялық рецепторлар бірлесіп жұмыс істейді. Жануар модельдері IAP-тың микробиотаға, қабынуға және метаболизмдік көрсеткіштерге әсерін қолдайды. Адамдарда әмбебап нәжіс шектері, ALPI-ды нутрицевтикалық «индукциялау» хаттамасы, ойық жаралы колитті ферментпен емдеу немесе сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымынан құтқару дәлелденбеген. Ең пайдалы болашақ зерттеулер дұрыс компартменттегі биохимиялық расталған белсенділікті алдын ала белгіленген клиникалық нәтижемен және қауіпсіздікпен байланыстырады.

## Редакциялық әдістемелік ескертпе

Бұл — бастапқы толық қолжазба мен оның 50 еңбектен тұратын библиографиясына негізделген редакциялық нарративтік шолу; жүйелі шолу, мета-талдау немесе GRADE бойынша ресми бағалау емес. Бастапқы автордың іздеу күні белгісіз, кейіннен ойдан берілмейді. 2026 жылғы 9 қазанда үш қайшылықты клиникалық тұжырым бойынша бастапқы жарияланымдарға нысаналы тексеріс жүргізілді; барлық 50 дереккөз тәуелсіз қайта тексерілген жоқ.

STOP-AKI (Pickkers және әріптестері, 2018) негізгі нәтиже ретінде 1–7 күн аралығындағы уақыт бойынша орташаланған эндогендік креатинин клиренсін бағалады; таңдалған 1,6 мг/кг recAP дозасындағы айырмашылық статистикалық мәнді болмады (P=0,47). REVIVAL (Pickkers және әріптестері, 2024) сынағында 28-күнгі өлім екі топта да 27,9% болды; негізгі нәтиже бойынша пайда күтілмегендіктен сынақ тоқтатылды. Lukas және әріптестері (2010) 21 пациент қатысқан ашық, бақылаусыз пилот жүргізді: жеті күн бойы тәулігіне 30 000 бірлік он екі елі ішекке енгізілді.

Тазартылған фермент, балық/тышқан модельдері және адамдардағы клиникалық нәтижелер бөлек қаралды. *K*ₘ мәндері, аса жылдам транскрипциялық индукция, нәжіс референстері, липид A-ға әмбебап әсер және нутрицевтикалық дозалар тиісті әдіс пен популяциясыз факт ретінде алынбады. Каталитикалық серинге қалдық нөмірі берілмеді, өйткені бастапқы Ser102 тұжырымы таңдалған адам ALPI нөмірленуі бойынша арнайы тексерілмеген. Фермент құрылымының жеке параметрлерін бастапқы дереккөзден қайта тексердім деген мәлімдеме жоқ.

## Жиі қойылатын сұрақтар

### Ішектің сілтілі фосфатазасы LPS-ке не істейді?

Ол қолжетімді липид A-дан фосфатты алып, кейбір LPS түрлерінің TLR4/MD-2-мен әрекеттесуін өзгерте алады. Әсер LPS құрылымы мен реакция жағдайларына тәуелді.

### IAP пен қан талдауындағы сілтілі фосфатаза бірдей ме?

Жоқ. Сарысудағы жалпы белсенділік әр тіннің изоферменттерін қамтиды және жіңішке ішектегі апикальды ALPI-ды тікелей өлшемейді.

### Илофотаза альфа сепсиске байланысты жедел бүйрек зақымын емдейтіні дәлелденді ме?

Жоқ. STOP-AKI негізгі бүйрек функциясы нәтижесіне жетпеді, REVIVAL 28-күнгі өмір сүруді жақсартпады.

### IAP енгізу ойық жаралы колитке көмектесе ме?

Ерте ашық зерттеуде алдын ала сигнал байқалды, бірақ бақылау тобы болмады және плацебомен салыстырғандағы тиімділік дәлелденбейді.

### Нәжіс талдауы «IAP тапшылығын» анықтай ала ма?

Нәжіс белсенділігі зерттелуде, бірақ эндотоксемияны анықтайтын стандарт референс не дәлелденген шек жоқ.

### Талшық, мырыш және пробиотиктер адамдарда ALPI-ды көтере ме?

Кей механизмдер жасушалар мен жануарларда көрсетілген, бірақ клиникалық пайдасы бар әмбебап нутрицевтикалық ALPI-индукция жоспары сыналмаған.

## Дереккөздер

- [Bates JM, Akerlund J, Mittge E, Guillemin K. Intestinal alkaline phosphatase detoxifies lipopolysaccharide and prevents inflammation in zebrafish in response to the gut microbiota. Cell Host Microbe. 2007;2(6):371-382.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078689/)
- [Kaliannan K, Hamarneh SR, Economopoulos KP, et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(17):7003-7008.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23569246/)
- [Malo MS, Alam SN, Mostafa G, et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the normal homeostasis of gut microbiota. Gut. 2010;59(11):1476-1484.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20947883/)
- [Hamasaki N, et al. Purification and characterization of human intestinal alkaline phosphatase. Clin Chim Acta. 1996;244(1):43-56.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8718912/)
- [Le Du MH, Stigbrand T, Taussig MJ, et al. Crystal structure of alkaline phosphatase from human placenta at 1.8 A resolution. J Biol Chem. 2001;276(12):9158-9165.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11113063/)
- [Lallès JP. Intestinal alkaline phosphatase: multiple intestinal and systemic functions. Crit Rev Food Sci Nutr. 2014;54(6):820-838.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24345172/)
- [Lallès JP. Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects. Nutr Rev. 2014;72(2):82-94.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24467597/)
- [Goldberg RF, Austen WG Jr, Zhang X, et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor of economic benefit. Am J Surg. 2008;195(4):523-529.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18361937/)
- [Chen KT, Malo MS, Moss AK, et al. Identification of specific targets for the gut mucosal defense enzyme intestinal alkaline phosphatase. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299(2):G467-G475.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20466817/)
- [Alam SN, Yeliseyev V, Lu R, et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents antibiotic-induced susceptibility to enteric pathogens. Ann Surg. 2014;259(4):715-722.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096754/)
- [Hamarneh SR, Mohamed MM, Economopoulos KP, et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using enteral administration of intestinal alkaline phosphatase. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2014;38(6):708-715.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23894174/)
- [Malo MS, Moaven O, Muhammad N, et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by dephosphorylating luminal ATP. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;306(9):G826-G838.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24651968/)
- [Pickkers et al. Effect of Human Recombinant Alkaline Phosphatase on 7-Day Creatinine Clearance in Patients With Sepsis-Associated Acute Kidney Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320:1998–2009.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30357272/)
- [Heemskerk S, Masereeuw R, Russel FG, Pickkers P. Selective intracellular accumulation of recombinant alkaline phosphatase protects against renal injury. Crit Care. 2014;18(3):R115.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24903332/)
- [Lukas et al. Exogenous alkaline phosphatase for the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis. Inflammatory Bowel Diseases. 2010;16:1180–1186.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19885903/)
- [Tuin A, Poelstra K, de Jager-Krikken A, et al. Role of alkaline phosphatase in colitis: treatment of murine colitis with exogenous alkaline phosphatase. Gut. 2009;58(3):379-387.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19001059/)
- [Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-1772.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17456850/)
- [Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes. 2008;57(6):1470-1481.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18305141/)
- [Park BS, Song DH, Kim HM, et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature. 2009;459(7244):209-214.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19444209/)
- [Raetz CR, Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins. Annu Rev Biochem. 2002;71:635-700.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12045108/)
- [Rietschel ET, Kirikae T, Schade FU, et al. The chemical structure of bacterial endotoxin in relation to bioactivity. Immunobiology. 1993;187(3-5):169-190.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8330925/)
- [Poelstra K, Bakker WW, Klok PA, et al. Dephosphorylation of lipopolysaccharide: a novel mechanism of gut barrier protection. Am J Pathol. 1997;151(4):1163-1169.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9327750/)
- [Koyama I, Matsunaga T, Harada T, et al. Alkaline phosphatases reduce toxicity of lipopolysaccharides through dephosphorylation. Clin Biochem. 2002;35(6):455-461.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12413622/)
- [Bentala H, Verweij WR, Huizinga T, et al. Removal of phosphate groups from lipid A by alkaline phosphatase reduces toxicity while maintaining immunogenicity. Shock. 2002;18(6):561-566.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12462566/)
- [Beumer C, Wulferink M, Raaben W, et al. Calf intestinal alkaline phosphatase protects against Salmonella typhimurium infection in mice. Int Immunopharmacol. 2003;3(8):1101-1108.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860170/)
- [Ramasamy S, Nguyen DD, Eston MA, et al. Intestinal alkaline phosphatase has beneficial effects in preventing necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg. 2014;49(11):1621-1627.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25475806/)
- [Good M, Siggers RH, Sodhi CP, et al. Amniotic fluid inhibits Toll-like receptor 4 signaling in the fetal intestine and prevents the development of necrotizing enterocolitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(26):10338-10343.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22689973/)
- [Hodin RA, Meng S, Sheikh S, Drury GN. Butyrate induces intestinal alkaline phosphatase expression in human colon cancer cells by transcriptional activation. Surgery. 1996;120(2):259-266.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8751591/)
- [Malagelada C, Malo MS, Hodin RA, et al. Impaired intestinal alkaline phosphatase activity in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(8):1378-1385.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20155848/)
- [Alpers DH, Zhang Y, Ahnen DJ. Synthesis and secretion of intestinal alkaline phosphatase in rat small intestine. Am J Physiol. 1995;268(5 Pt 1):E864-E872.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7762638/)
- [Eliakim R, DeSchryver-Kecskemeti K, Nogee L, et al. Isolation and characterization of a small intestinal surfactant-like particle containing alkaline phosphatase. Am J Physiol. 1989;257(6 Pt 1):G939-G946.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2557619/)
- [Mahmood A, et al. Regulation of intestinal alkaline phosphatase gene expression by dietary fat. Biochim Biophys Acta. 2003;1621(1):31-40.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12667954/)
- [Kaliannan K, et al. A host-microbiome interaction mediated by intestinal alkaline phosphatase in metabolic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(45):13936-13941.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26504221/)
- [Ghosh S, et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic endotoxemia and high-fat diet-induced hepatic steatosis. Hepatology. 2017;66(5):1478-1492.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28437568/)
- [Economopoulos KP, Ward DV, Bilekova S, et al. The enteroprotective enzyme intestinal alkaline phosphatase mitigates alcoholic liver disease. Ann Surg. 2016;264(6):1097-1104.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26978570/)
- [Sanchez de Medina F, et al. Intestinal alkaline phosphatase: a review of its role in mucosal protection and potential therapeutic applications. Nutrients. 2021;13(4):1128.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33808169/)
- [Pike AF, Kramer NI, Blaauboer BJ, et al. A novel role for intestinal alkaline phosphatase in zinc and phosphate absorption. J Nutr Biochem. 2013;24(12):2066-2074.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24182995/)
- [Ramasamy S, et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves gut mucosal barrier function during cardiopulmonary bypass. J Surg Res. 2013;184(1):e27-e33.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23628468/)
- [Kuzmich NN, et al. TLR4 Signaling Pathway Modulators as Potential Therapeutics in Sepsis and Autoimmune Diseases. Vaccines (Basel). 2017;5(4):34.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28991206/)
- [Deitch EA. Gut-origin sepsis: evolution of a concept. Surgeon. 2012;10(6):350-356.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841648/)
- [Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases. Physiol Rev. 2020;100(4):1679-1706.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053130/)
- [Lu P, Sodhi CP, Hackam DJ. Toll-like receptor signaling in intestinal epithelial repair and regeneration. Cell Mol Life Sci. 2018;75(17):3169-3183.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29845283/)
- [Hackam DJ, Sodhi CP. Toll-like receptor-mediated intestinal epithelial injury in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Shock. 2018;49(1):4-11.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28628581/)
- [Hamarneh SR, et al. Intestinal alkaline phosphatase attenuates alcohol-induced hepatosteatosis and inflammatory injury. Dig Dis Sci. 2017;62(8):2025-2034.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28551778/)
- [Feldman M, et al. The effect of fasting and refeeding on brush border enzymes in human intestine. Gastroenterology. 1982;83(4):871-876.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7106512/)
- [Malo MS, et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic endotoxemia and high-fat diet-induced hepatic steatosis in mice. PLoS One. 2015;10(5):e0126376.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25965935/)
- [Kaliannan K, et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome and diabetes in aging mice. Gastroenterology. 2016;150(4):S312.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156942/)
- [Lallès JP, et al. Bioactive food components and intestinal alkaline phosphatase: a review. J Agric Food Chem. 2019;67(15):4144-4158.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30907575/)
- [Gao J, et al. Vitamin D receptor regulation of intestinal alkaline phosphatase and mucosal barrier homeostasis. J Biol Chem. 2020;295(38):13214-13227.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32718998/)
- [Bilski J, et al. Role of intestinal alkaline phosphatase in inflammatory bowel disease and gut barrier repair. World J Gastroenterol. 2017;23(22):3974-3985.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28652652/)
- [Pickkers et al. Phase-3 trial of recombinant human alkaline phosphatase for patients with sepsis-associated acute kidney injury (REVIVAL). Intensive Care Medicine. 2024;50:68–78.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38172296/)