# Гликооксидтену және AGEs: метилглиоксаль, RAGE және митохондрия

- Canonical: https://nutrifit.health/kk/knowledge/glycoxidation-ages-mitochondrial-membrane-damage
- Language: kk
- Published: 2026-10-08T07:20:36.366Z
- Updated: 2026-10-08T07:20:36.366Z
- Author: NutriFit редакциясы

> AGEs химиялық түрлері, митохондриялық нысаналар, ROS–PARP–GAPDH моделі, глиоксалаза циклі және араласулардың клиникалық шектері.

Митохондрия ақуыздары зат алмасудан туатын реакцияға бейім өнімдермен үнемі жанасады. Олардың бір бөлігі қанттардан, басқалары липидтердің тотығуынан немесе өзге субстраттардың ыдырауынан түзіледі. Түзілуі залалсыздандырудан асып кетсе, ақуыздардың химиялық өзгеруі тыныс алуға, сигнал беруге және жасушалық протеом сапасына әсер етуі мүмкін. Алайда гликация, гликооксидтену, дикарбонилдік стресс және гликацияның соңғы өнімдері — AGEs — бір-бірімен байланысты, бірақ бөлек үдерістер. Бұл айырмашылық биохимиялық модельді клиникалық хаттамаға айналдырғанда әсіресе маңызды. [1–4,11]

## 1. Көмірсу алмасуы неліктен химиялық жүктеме туғызады?

### Циклдік глюкоза және ашық карбонилдік пішін

Суда глюкоза негізінен циклдік пішіндерде болады. Бұл барлық аномерлердің қосындысына қатысты; молекулалардың 99%-дан астамы дәл β-D-глюкопираноза дегенді білдірмейді. β-аномерде пираноза сақинасының ірі орынбасарлары қолайлы экваторлық орындарға орналасады. Дегенмен мутаротация ашық альдегидтік пішіннің шағын үлесін сақтайды. Оның карбонилдік көміртегі ақуыздың нуклеофильді топтарымен әрекеттесе алады.

Реакцияға бейім үлес аз болса да, ұзақ әсер кезінде мәнді болуы мүмкін. Қант концентрациясы, амин топтарының қолжетімділігі, pH, уақыт және ақуыздың жаңаруы маңызды. Жасуша ішіндегі гликация автоматты түрде өлімге әкелетін үдеріс емес: нәтиже аддукт түзілуі, карбонилдерді залалсыздандыру, протеолиз, жөндеу және жаңа ақуыз синтезінің тепе-теңдігіне байланысты. Ұзақ сақталатын коллаген мен кристаллиндер өзгерістерді тез жаңаратын ферменттерден өзгеше жинайды. [3,4,12]

### Үш түрлі химиялық ұғым

**Гликозилдену** — көмірсу топтарының фермент арқылы жалғануы; ол ақуыздардың көптеген қызметіне қажет. Секрециялық жолдан бөлек, жасуша ішінде реттелетін O-GlcNAc өзгерісі бар. **Гликация** — тотықсыздандырғыш қанттардың немесе олардан туатын карбонилдердің биомолекулалармен ферментсіз реакциялары. **Гликооксидтену** — гликациямен байланысты химияның тотығу қатысатын бөлігі. Сондықтан әрбір AGE тек гликооксидтену өнімі емес, ал AGEs түзілуінің барлық жолына оттегі мен ауыспалы металдардың бірдей үйлесімі қажет болмайды. [1,2,11]

Гликация бүйір тізбек зарядын, белсенді орталық құрылымын, ақуыздардың әрекеттесуін немесе протеолизге сезімталдықты өзгерте алады. Бірақ аддукттың болуы қызмет жоғалғанын өздігінен дәлелдемейді: оның орны, сол орынның модификацияланған үлесі және қызметтік әсері анықталуы керек. Екі тізбектің айқаспалы байланысуы — белгілі реакциялардың жеке нәтижесі, барлық AGEs-ке ортақ қасиет емес.

## 2. Шифф негізінен әртүрлі AGEs-ке дейін

### Майяр реакциясының алғашқы сатылары

Қанттың ашық альдегидтік пішіні қолжетімді алғашқы амин тобымен, мысалы лизиннің ε-амин тобымен немесе N-ұшындағы амин тобымен әрекеттеседі. Алдымен карбиноламин, кейін қайтымды Шифф негізі түзіледі. Жалпы сызба ерітіндідегі глюкозаның барлық күйін емес, химиялық логиканы көрсетеді:

$$
\mathrm{RCHO+R'NH_2 \rightleftharpoons RCH(OH)NHR' \rightleftharpoons RCH{=}NR'+H_2O}
$$

Альдозалардың кейінгі қайта құрылуы Амадори өнімін — кетоаминді береді. Кетозалардағы сәйкес жол Гейнс қайта құрылуы деп аталады. Жылдамдық жергілікті ортаға және протонданбаған амин топтарының үлесіне тәуелді. Барлық лизинге бір төмендетілген pKa немесе барлық ақуызға бір гликация тұрақтысын тағайындауға болмайды. Аргининнің гуанидин тобы дикарбонилдермен реакцияларда ерекше маңызды, бірақ оның химиясы жоғарыдағы алғашқы амин тобының сызбасына ғана сыймайды. [3,11,12]

HbA1c — ерте өнімнің мысалы: гемоглобиннің β-тізбегіндегі N-ұштық валин өзгереді. HbA1c соңғы AGE емес. Оның уақыттық сипаты эритроцит популяциясына байланысты, ал гликацияланған сарысу ақуыздары қысқарақ әсер кезеңін көрсетеді. Ерте өнімдер мен AGEs-ті ажырату зертханалық түсіндіруге де, араласудың химиялық нысанасын таңдауға да қажет.

### Тотығу және фрагменттену

Әдетте Вольфф жолымен байланысты талқыланатын қанттың автототығуы және ерте гликация өнімдерінің тотыға ыдырауы реакцияға бейім карбонилдерді туғыза алады. Майяр химиясында Намики механизмі ретінде қарастырылатын ерте аралықтардың фрагменттену жолдары да бар. Бұл атаулар барлық сатыны бір Амадори өнімінің тотыға бөлінуі ретінде қарастыруға негіз болмайды. Бірнеше бәсекелес жол қатысады, олардың үлесі жағдайға қарай өзгереді. [3,11]

Редокс-белсенді темір тотығу химиясын күшейте алады. Оның бір элементі — Фентон реакциясы:

$$
\mathrm{Fe^{2+}+H_2O_2\rightarrow Fe^{3+}+OH^-+{}^\bullet OH}
$$

CML тек глюкозадан түзілмейді: глиоксаль және липидтердің тотығу өнімдері де лизиннің карбоксиметилденуіне әкелуі мүмкін. Сондықтан тіндегі CML бір қант көзін немесе бір реакциялық тізбекті арнайы дәлелдемейді.

### AGEs құрылымы мен әсері бірдей емес

| Қосылыс | Негізгі химиялық ерекшелік | Түсіндіру үшін маңызы |
|---|---|---|
| CML, Nε-карбоксиметиллизин | Лизиннің моноаддукты | Айқаспалы байланыс емес; бірнеше түзілу жолы бар |
| CEL, Nε-карбоксиэтиллизин | MGO-мен байланысты лизин аддукты | MG-H1-ден бөлек және барлық MGO өзгерісін көрсетпейді |
| MG-H1 | Метилглиоксальдан туатын аргинин гидроимидазолоны | Гуанидин тобының қасиеттерін өзгертеді; әсері орналасуына тәуелді |
| Пентозидин | Флуоресцентті лизин–аргинин байланысы | Флуоресценция барлық AGEs мөлшерін өлшемейді |
| Глюкозепан | Флуоресценциясыз лизин–аргинин байланысы | Ұзақ сақталатын адам коллагенінде маңызды; жолы пентозидиннен өзгеше |
| Пирралин | 3-дезоксиглюкозонмен байланысты лизин өнімі | Моноаддукттардың жеке класы |
| Аргпиримидин | MGO түзетін флуоресцентті аргинин өнімі | Гидроимидазолондармен алмастыруға болмайды |
| MOLD / MODIC | MGO түзетін Lys–Lys / Lys–Arg байланыстары | Глиоксаль түзетін GOLD / GODIC-тен ажырату керек |

Пентозидиннің құрылымы және адам дермасындағы глюкозепан химиялық зерттеулермен анықталған. MGO өнімдері көз бұршағында да зерттелген. Бұл нәтижелер бүкіл кластың біркелкі уыттылығын емес, әртүрлілігін көрсетеді. Айқаспалы байланыстар матрикс қаттылығын арттырып, жаңаруды қиындатуы мүмкін; бірақ моноаддуктты барлық арна мен ферментті бөгейтін әмбебап полимер деп сипаттауға болмайды. [13–15]

## 3. Дикарбонилдік стресс: метилглиоксаль және оның көздері

### Гликолиздің жанама реакциясы

Метилглиоксаль, MGO, құрылымы — $\mathrm{CH_3COCHO}$, глиоксальдікі — $\mathrm{OHCCHO}$. 3-дезоксиглюкозонмен бірге олар реакцияға бейім дикарбонилдерге жатады. Суда MGO гидратталған күйлерде де болады: екі карбонилді бейнелеу барлық еріген молекула үнемі тек осы пішінде дегенді білдірмейді. [3,4]

MGO-ның маңызды көзі — глицеральдегид-3-фосфат пен дигидроксиацетонфосфаттың жанама өзгеруі. Бұл триозафосфаттар фруктоза-1,6-бисфосфаттың альдолазамен бөлінуінен кейін түзіледі және триозафосфатизомераза арқылы өзара айналады. Олардың химиялық ыдырауы мен жанама реакциялары MGO береді; бүкіл өнімді бір міндетті ферменттік аралыққа телудің қажеті жоқ. Қолжетімді триоза қоры артса, жүктеме өсуі мүмкін, бірақ гликолиз ағынының MGO-ға кететін үлесі жасуша мен жағдайға тәуелді.

Дикарбонилдік стресс — дикарбонил түзілуі мен жойылуының теңгерімі бұзылған күй. Ол гипергликемияның синонимі емес: глиоксалаза белсенділігі, тиол қоры, карбонилдердің балама тотықсыздануы мен тотығуы, өнімдердің бүйрек арқылы шығарылуы және ақуыз жаңаруы да өзгереді. [3,4,32]

### Балама көздер және түрлер арасындағы айырмашылық

Аминоацетон тотығып MGO түзе алады, соның ішінде AOC3 кодтайтын семикарбазидке сезімтал аминоксидаза, SSAO/VAP-1 реакциялары арқылы. CYP2E1 қатысатын ацетоннан ацетол арқылы жүретін жол да талқыланады. Бұл жолдар әрбір кетозды клиникалық маңызды карбонилдік зақымға теңестірмейді. Ағын, концентрация және тіндік әсер туралы деректер қажет.

Жануарлардың треониндегидрогеназа жолын адамға көшіруде ерекше сақтық керек: адамның TDH гені — экспрессияланатын псевдоген. Сондықтан бұл ферментті адамдағы аминоацетон мен MGO-ның негізгі көзі деп автоматты сипаттауға болмайды. [33]

### Ақуыздың қай топтары әрекеттеседі?

MGO аргининді өзгертіп, MG-H1 тәрізді гидроимидазолондар түзе алады. MG-H2 және MG-H3 — бір таутомердің үш атауы емес, басқа құрылымдық өнімдер. Аргининнің өзге өнімдеріне аргпиримидин жатады. Лизинмен реакциялар CEL және кейбір айқаспалы байланыстарды береді; цистеин қайтымды тиогемиацеталь түзе алады. Өнімдердің жылдамдығы, шығымы және тұрақтылығы әртүрлі. [3,4,15]

Жеке бимолекулалық реакцияның бастапқы жылдамдығын жуық түрде былай көрсетуге болады:

$$
v=k[\mathrm{MGO}][\mathrm{Nu}]
$$

Мұндағы $\mathrm{Nu}$ — қолжетімді әрекеттесуші топ; $k$ нақты жағдай мен өнімге қатысты. MGO әрқашан глюкозадан ондаған мың есе жылдам әрекеттеседі деген жалпы тұжырым нуклеофилге, pH пен әдіске тәуелділікті жасырады. Сол сияқты плазмадағы еркін MGO, экстракттағы жалпы MGO және матрикстегі жергілікті әсер — бөлек шамалар.

Аргинин өзгерісі тұздық көпірді немесе субстрат байланысуын бұзуы мүмкін. Бұл белсенді орталықтың ықтимал сезімталдығын түсіндіреді, бірақ анықталған әрбір MG-H1 каталитикалық тұрғыдан қажет аргининде орналасқанын дәлелдемейді.

## 4. Митохондрия: осалдық, анықталған нысаналар және модель шегі

### Матрикстің жергілікті ортасы

Жұмыс істейтін митохондрия матриксі жиі цитозольден сілтілірек болады; бұл нуклеофилдің протондануына әсер етеді. Қарапайым амин тобы үшін Гендерсон–Хассельбах жуықтауы протонданбаған үлесті береді:

$$
f_{\mathrm{NH_2}}=\frac{1}{1+10^{pK_a-pH}}
$$

Алайда ақуыздың жергілікті pKa мәні, орынның қолжетімділігі және органелла күйі өзгереді. Ақуыздың көп болуы өздігінен гликацияны экспоненциалды жылдамдатпайды: молекулалық тығыздық қолжетімділік пен диффузияны да өзгерте алады. Жаңа ақуыз импорты, протеазалар, редокс-қорғаныс, желі динамикасы және митофагия зақым жиналуына қарсы әрекет етеді.

### Rosca зерттеулері нені көрсетті?

Оқшауланған бүйрек митохондрияларында қосылған MGO-ға тыныс алу сезімталдығы байқалған. Диабеттік егеуқұйрықтардағы басқа зерттеуде MGO өзгерістері тотығулық фосфорланудың төмендеуімен қатар жүріп, гидроимидазолон мөлшері III кешен белсенділігінің төмендеуімен корреляцияланған. [16,17]

Бұл маңызды эксперименттік негіз, бірақ ол клиникалық зақымның әмбебап концентрациясын анықтамайды. Протеомикамен ақуызды анықтау, аддукттың иммунореактивтілігі және нақты аминқышқыл қалдығының қызметтік әсерін себептік дәлелдеу — үш бөлек деңгей. 2005 жылғы жұмысты тек I кешеннің дәлелі немесе оның Fe–S орталықтарының нақты редокс-потенциал ығысуы ретінде келтіруге болмайды.

### I кешен: электрон тасымалы және ақуыз интерфейстері

I кешенде NADH тотықсыздандырғыш эквиваленттерді NDUFV1-мен байланысты NADH-байланыстыру модуліндегі FMN-ге береді. Кейін темір–күкірт орталықтары мен убихинон қатысады. NDUFS1 — гидрофильді модульдің маңызды бөлігі. N2 бір электронды тасымалдайды; N1a барлық кластерді қамтитын бір сызықтық тізбектің міндетті буыны емес.

Карбонилдік өзгеріс NADH байланысуына, жиналуға, тұрақтылыққа және суббірлік қатынастарына әсер етуі мүмкін. Бірақ NDUFV1/NDUFS1-дегі MG-H1 әрқашан $K_m$-ді белгілі есеге өсіреді немесе бір орталық потенциалын тұрақты мөлшерге ығыстырады деу үшін аддуктты картаға түсіру және қызметін тексеру қажет. Мұндай бөлшектер NADH-тәуелді тыныс алудың жалпы тежелуінен шықпайды. [16,17]

Оттегінің бір электронмен тотықсыздануы:

$$
\mathrm{O_2+e^-\rightarrow O_2^{\bullet-}}
$$

Оның ықтималдығы редокс-орталықтардың күйіне және жағдайға тәуелді. Зақымданған митохондрия әрбір субстрат үйлесімінде міндетті түрде ROS өндірісін көбейтпейді.

### III кешен және цитохром c

III кешеннің Q цикліне Qo және Qi орындары, цитохром b-ның bL/bH гемдері, Риске темір–күкірт ақуызы және цитохром c1 кіреді. UQCRC1 және UQCRC2 негізгі ақуыздары кешен құрылымын ұстайды. Интерфейс өзгерісі электрон тасымалы мен жанама реакция ықтималдығына әсер ете алады. Дегенмен келтірілген зерттеулер Core1-дегі AGE Риске доменінің қозғалысын дәл өлшенген уақытқа міндетті түрде тоқтататынын анықтамаған. [17]

Цитохром c тыныс алу серіктестерімен оң зарядты қалдықтары бар бет арқылы әрекеттеседі. Карбонилдік өзгерістер осы байланыстарға әсер етуі мүмкін. Кардиолипинмен әрекеттесу және гем координациясының өзгеруі пероксидаза белсенділігіне де ықпал етеді. Бірақ кез келген AGE Fe–Met80 координациясын үзуге және апоптозды міндетті іске қосуға жеткілікті деп есептеуге болмайды. Липидтердің тотығуы мен қалпына келуі [GPX4 және липид пероксидтері](/kk/knowledge/glutathione-peroxidase-gpx4-ferroptosis-lipids) мақаласында бөлек қарастырылған.

### ATP-синтаза, кристалар және ақуыз импорты

ATP-синтазаның F1 каталитикалық басында α және β суббірліктері бар. Айналу мен Fo-мен байланысу ATP синтезін протон градиентімен ұштастырады. «Аргинин саусағы» каталитикалық ұйымдасуға қатысады, ал OSCP статор элементтерін байланыстырады. Олардың маңыздылығы интерфейс бұзылуын ықтимал зақым нысанасы етеді. Бірақ ол нақты Arg373-тің таңдаулы гликациясын немесе белсенділіктің бәрінде бірдей 70–80% төмендеуін дәлелдемейді.

MIC60 кіретін MICOS және OPA1 кристаларды ұйымдастырады. TOM40 пен TIM23 кіретін TOM/TIM кешендері ядро кодтайтын көптеген ақуызды импорттайды. Бұл жүйелердің зақымы протеостаз бен мембрана архитектурасын бұзуы мүмкін. Белгілі тінде нақты орынның MGO өзгерісі осыны бастайды деу үшін тікелей дерек қажет. Ақуыздың құрылымдық қызметі мен дәлелденген карбонилдік нысана болуы бір ұғым емес. [3,4,16,17]

| Түйін | Қызметтік сезімталдық себебі | Жалпы дисфункциядан бөлек қажет дәлел |
|---|---|---|
| I кешен | NADH байланысуы, FMN/Fe–S тасымалы және жиналу | Аддукт орнын анықтау және оның қызметін тексеру |
| III кешен | Q циклі және суббірлік интерфейстері | Өзгеріс корреляциясын бөгелу механизмінен ажырату |
| Цитохром c | Электростатикалық байланыстар және гем координациясы | Байланысуды, электрон тасымалын және пероксидаза белсенділігін бөлек бағалау |
| ATP-синтаза / OSCP | Катализ, айналу және механикалық ұштасу | Өзгерген орын мен оның модификацияланған үлесін анықтау |
| MICOS / OPA1 / TOM–TIM | Кристалар және ақуыз импорты | Тікелей гликацияны стреске екіншілік жауаптан ажырату |

## 5. Браунли моделі: ROS, PARP1 және GAPDH арқылы кері байланыс

Гипергликемиялық зақым моделінде артық субстрат тасымалдаушылардың тотықсыздануын күшейтіп, митохондрия энергетикасын өзгертеді. Жоғары потенциал кейінгі электрон тасымалын қиындатуы мүмкін. Бірақ барлық тінде ROS-тың апатты өндірісін бастайтын бір милливольт шегі жоқ. $\Delta\Psi_m$ теріс таңбасын поляризация шамасынан да ажырату керек. [1,2,8,24]

Эксперименттік эндотелий жүйесінде митохондриялық супероксидтің көбеюі DNA зақымымен, PARP белсенуімен және GAPDH тежелуімен байланысты болған. MnSOD немесе UCP1-дің артық экспрессиясы бірнеше өзгерісті болдырмаған; PARP-ке араласу бөлек тексерілген. Бұл зерттелген модельдегі себептік тізбекті қолдайды, бірақ диабеттің барлық асқынуы бірдей басталатынын дәлелдемейді. [7,8]

PARP1 ADP-рибозилдеу үшін NAD+ пайдаланады. Күшті белсену NAD+ жұмсалуын, DNA зақымына жауапты және ақуыз қызметін өзгертеді. Du мен әріптестері GAPDH поли(ADP-рибозилденуін) байқаған. Орынды анықтамай тұрып оны нақты каталитикалық цистеинге телуге болмайды. GAPDH белсенділігінің азаюы алдындағы аралықтардың қолжетімділігін арттырып, ағынды қайта бөлуі мүмкін. [7]

| Тармақ | Субстрат және механизм | Түсіндіру шегі |
|---|---|---|
| Полиол жолы | Альдозоредуктаза глюкозаны сорбитолға айналдыру үшін NADPH, сорбитолдегидрогеназа NAD+ пайдаланады | NADPH тікелей жұмсалады; GSH альдозоредуктаза субстраты емес, редокс теңгерімі арқылы өзгереді |
| DAG–PKC | Метаболизм өзгерісі DAG түзілуін арттырып, PKC белсендіруі мүмкін | Изоформалар мен әсер тінге тәуелді |
| Гексозамин жолы | Фруктоза-6-фосфат UDP-GlcNAc пен реттелген O-GlcNAc өзгерісіне ықпал етеді | Бұл ферменттік өзгеріс, AGE реакциясы емес |
| Дикарбонилдік жүктеме | Триозафосфат жиналуы MGO түзілу мүмкіндігін арттырады | Залалсыздандыру жүйелерінің қатар жүретін жауабы маңызды |

Эндотелий, подоциттер, тор қабық жасушалары және жүйке тіні глюкоза тасымалы мен метаболизм шектеулерінде ерекшеленеді. Мысалы, GLUT1 гематоэнцефалдық тосқауылда маңызды, ал нейрондарда GLUT3 елеулі. Барлық инсулинге тәуелсіз жасуша бір тасымалдаушыны пайдаланады деу осы айырмашылықты жояды.

Тыныс алу зақымы кейін метаболизмдік және редокс-стресті күшейтіп, кері байланыс құруы мүмкін. «Метаболизмдік жадыға» матрикстің ұзақ сақталатын өзгерістері, эпигенетикалық және қабынулық өзгерістер кіреді. Бұл гликемия бақылауын жақсарту пайдасыз немесе одан кейін асқыну міндетті дегенді білдірмейді. [1,2,24]

## 6. RAGE: жасушадан тыс тану және жасушалық жауап

### Құрылым және лигандтардың әртүрлілігі

AGER кодтайтын RAGE иммуноглобулиндер суперотбасына жатады. Оның жасушадан тыс V, C1 және C2 домендері, бір трансмембраналық бөлігі және қысқа цитоплазмалық құйрығы бар. Өзінің каталитикалық киназа домені жоқ. Лиганд байланысуы домен бетіне, зарядқа және рецептордың ұйымдасуына тәуелді. [9,10,25,31]

Лигандтарға белгілі AGE-өзгерген ақуыздар, HMGB1, S100 отбасы мүшелері және амилоид құрылымдары кіреді. Бірақ әрбір еркін AGE аддукты автоматты түрде бірдей агонист болмайды. Өзгерістің құрылымы мен тығыздығы, ақуыздың агрегаттануы, тәжірибе жағдайы және қоспаларды бақылау маңызды. Сондықтан жалпы CML өлшемі бүкіл RAGE сигналдық жүктемесін сипаттамайды.

### Адаптерлер, NOX және транскрипция

RAGE жасушаішілік құйрығы сигнал серіктестерімен әрекеттеседі. DIAPH1/mDia1 шағын GTPазаларға сигнал берумен байланысты; бөлек жүйеде фосфорланған RAGE, TIRAP және MyD88 қатысуы көрсетілген. [34,35]

Кейінгі тармақтарға Rac1, NADPH-оксидазалар, MAPK және NF-κB кіреді, бірақ олар әр жасушада міндетті бірдей тізбек құрмайды. NOX2 жиналуы реттеуші суббірліктерге тәуелді; NOX4 Rac1–p47phox схемасын жай қайталамайды. p38, ERK және JNK қабыну мен стресс жауабын өзгерте алады. IKK, IκB өзгерісі және NF-κB арқылы IL-6, TNF, MCP-1, ICAM-1 және VCAM-1 секілді цитокиндер мен адгезия молекулалары реттеледі. [9,25,27,31]

AGER мен қабыну медиаторларының көбеюі кері байланысты сақтауы мүмкін. Дегенмен рецептор барлық реттеуден айырылмаған және оның әрекеті тек патологиямен шектелмейді. Жасушалық ROS, митохондрия қызметі, кальций және қабыну арасындағы өзара әсер тінге, әсер ұзақтығына және лигандқа тәуелді.

[![Жасушалық стресстің екі жолы: жасуша ішіндегі MGO ақуыздарды ковалентті өзгертеді, ал сыртқы лигандтар жасуша бетіндегі RAGE арқылы сигнал береді.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-glyco-pathways-kk.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-glyco-pathways-kk.png)

*Ақуыздың тікелей ковалентті өзгеруі мен RAGE арқылы сигнал берілуі — өзара ықпалдаса алатын бөлек механизмдер. Көрсеткілер зерттелген жағдайда мүмкін болатын реттілікті білдіреді, әр адамдағы бірдей нәтижені емес.*

### Митохондриялық RAGE туралы дерек нені білдіреді?

Kang мен әріптестері ісік моделінде митохондриялық RAGE анықтап, HMGB1/RAGE-ті I кешен мен ATP күшеюімен байланыстырған. Бұл әмбебап кеуек түзетін RAGE–VDAC–ANT–CypD кешенін дәлелдемейді. [36]

Рецептордың митохондриялық фракцияда анықталуы оның барлық тіндегі нақты топологиясын да белгілемейді. Сол зерттеудегі протеазадан қорғану қарастырылған популяцияны сыртқы мембранада жай орналасудан ажыратқан. Мұны TOM/TIM импорты мен бірден екі мембранаға кірігудің дәлелденген схемасына айналдыруға болмайды. Ісік биоэнергетикасы диабетте міндетті апоптоз не пироптоз басталуына да тең емес.

RAGE-тәуелді қабыну әмбебап митохондриялық орналасуды талап етпей, сигнал жолдары арқылы митохондрияға әсер ете алады. Ішкі мембрана өткізгіштігінің тұрақты көбеюі [mPTP және циклофилин D](/kk/knowledge/permeability-transition-pore-mptp-cyclosporin-a) мақаласында бөлек түсіндірілген; онда да кеуектің молекулалық құрамын сақтықпен сипаттау керек.

## 7. Глиоксалазалар мен глутатион: қорғаныс химиялық циклі

### GLO1 және GLO2

Глутатион MGO-мен қайтымды, ферментсіз реакцияға түсіп, гемитиоацеталь түзеді. GLO1 оны S-D-лактоилглутатионға айналдырады, ал GLO2 тиоэфирді гидролиздеп, D-лактат түзіп GSH-ты қайтарады. [3,32]

$$
\mathrm{MGO+GSH\rightleftharpoons hemithioacetal}
$$

$$
\mathrm{hemithioacetal\xrightarrow{GLO1}S\!\text{-}D\!\text{-}lactoylglutathione}
$$

$$
\mathrm{S\!\text{-}D\!\text{-}lactoylglutathione+H_2O\xrightarrow{GLO2}D\!\text{-}lactate+GSH}
$$

Жалпы алғанда MGO су қатысуымен D-лактатқа айналады. GSH аяқталған циклде стехиометриялық жұмсалмайды, қайта түзілетін қатысушы болып саналады. Бұл жасушаның бүкіл тиол қоры әрқашан сақталады деген емес: тотығу, конъюгация, синтез және экспорт қатар жүреді.

[![Метилглиоксальдың GLO1 және GLO2 арқылы D-лактатқа айналуы, GSH қайта түзілуі және ақуыздардың өзгеруіне апаратын бөлек тармақ.](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-glyco-cycle-kk.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-glyco-cycle-kk.png)

*GLO1 гемитиоацетальға әсер етеді, GLO2 GSH-ты қайтарады. MGO түзілуі мен жойылуы бөлек жолдар ретінде көрсетілген.*

Адам GLO1 ферменті металға тәуелді және әдетте мырышты димер ретінде қарастырылады. Металл координациясы мен қышқыл-негіздік катализ субстраттың қайта құрылуына мүмкіндік береді. GLO2/HAGH металға тәуелді гидролазаларға жатады. Ферменттің барлық препаратына өзгермейтін бір металл құрамын тағайындауға немесе гемитиоацетальмен өлшенген тұрақтыларды еркін MGO-ға тікелей көшіруге болмайды. [3,32]

### Тепе-теңдік пен кинетика бір GSH шегін анықтамайды

Гемитиоацеталь түзілуінің оңайлатылған тепе-теңдігі:

$$
K_{\mathrm{assoc}}=\frac{[\mathrm{hemithioacetal}]}{[\mathrm{MGO}][\mathrm{GSH}]}
$$

Мұндай сипаттама MGO-ның өлшенетін пішіндері мен жағдайларын нақты анықтауды талап етеді. Циклдің нақты жылдамдығы қолжетімді GSH, екі фермент белсенділігі және өзге жою жолдарына тәуелді. $k_{cat}$ пен $K_m$ препарат пен талдауға байланысты; бір жұп мәннен бүкіл ағзаның әмбебап диффузиямен шектелген қорғанысын шығару мүмкін емес.

GSH азаюы гемитиоацеталь түзілуін төмендетіп, редокс-қорғанысты әлсіретуі мүмкін. Бірақ барлық митохондрияны апатқа ұшырататын бір GSH концентрациясы анықталмаған. Глутатионредуктаза GSSG-ты қалпына келтіруге NADPH пайдаланады; жаңа GSH глутаматцистеинлигаза мен глутатионсинтетазаның кезекті әрекетімен түзіледі. NAC соңғы сатыны тікелей белсендірудің орнына цистеин көзі болуы мүмкін. D-лактат кейін, соның ішінде LDHD қатысуымен, метаболизмге түседі; оны кез келген концентрацияда сөзсіз қауіпсіз деуге болмайды. [3,32]

### Транскрипциялық реттеу

Nrf2 антиоксиданттық және залалсыздандыру бағдарламаларын реттейді. Xue мен әріптестері тиісті реттеуші элемент арқылы GLO1-дің Nrf2-тәуелді бақылануын көрсеткен. [5]

KEAP1 Nrf2 қолжетімділігін бақылайды; электрофильді қосылыстар осы жауапты өзгертеді. Бірақ бір ген индукциясы циклдің барлық тіндегі бірдей белсенділігін кепілдемейді. Жас, қабыну, эпигенетикалық өзгерістер және микроРНҚ экспрессияға әсер етуі мүмкін; барлық егде адамда GLO1 бірдей 40–60% азаяды дегенге жалпы негіз жоқ. GLO1 тапшылығын бағалауда өтемдік карбонилредуктазалар мен басқа ферменттер де маңызды.

## 8. Жасушалық модельдерден мүшелік асқынуларға дейін

### Бүйрек

Диабеттік бүйректе подоцит, эндотелий және түтікшелер зақымы, матрикс өзгерісі мен қабыну қарастырылады. IV коллаген мен ламинин өзгерісі базальды мембрана қасиетіне әсер етуі мүмкін. Сигналдық өзгерістер актин жүйесін және синаптоподин секілді подоцит ақуыздарын қамтиды. Бірақ альбуминурияны тек теріс зарядтың жоғалуымен немесе бір AGE-мен түсіндіруге болмайды. Гемодинамика, сүзу тосқауылы, мезангий жауабы және фиброз өзара әрекеттеседі. [17,23,28]

Бүйрек жеткіліксіздігі гликация өнімдерінің жойылуын да өзгертеді. Сондықтан концентрация көбеюі әрі түзілуін, әрі клиренс азаюын көрсетуі мүмкін. Бір мезеттік ассоциация себептің бағытын анықтамайды. [26,28]

### Тор қабық

Тор қабық перициттері, эндотелийі және нейрондары қызметі мен сезімталдығында ерекшеленеді. Матрикс гликациясы, интегрин байланыстарының өзгеруі, қабыну, тосқауыл бұзылысы және VEGF ретинопатия механизмдерінде қарастырылады. Перицит жоғалуы, ісіну және жаңа тамыр түзілуі бір MGO–RAGE оқиғасына сыймайды. Бенфотиаминмен эксперименттік ретинопатияның алдын алу адамдағы барлық микротамырлық асқынуды болдырмау дәлелі емес. [6,24,27]

### Жүйке және Шванн жасушалары

Полиол ағыны, редокс тепе-теңдігі, тамырлық қоректену және аксон алмасуы жүйке қызметін бірге бұзуы мүмкін. Нейрофиламент, тубулин және моторлық интерфейс гликациясы аксондық тасымалға ықтимал үлес ретінде қарастырылады. Кинезин, динеин және нейротрофиялық сигналдарды тасымалдау маңызды, бірақ әр бұзылыс картаға түсірілген AGE қалдығының тікелей салдары ретінде дәлелденбеген. Сезімталдық жоғалуы мен ауырсынудың механизмдері де әртүрлі. [18,20,24,30]

### Тамырлар және миокард

Ұзақ сақталатын I/III коллаген байланыстары тамыр қабырғасының механикасын өзгерте алады. Пульстік толқын жылдамдығы қаттылықты сипаттайды, AGE жүктемесін арнайы өлшемейді. Миокардтың пассивті қаттылығына матрикс, титин, оның изоформалары мен фосфорлануы әсер етеді. Әрбір диастолалық дисфункцияны титин гликациясының дәлелі деуге болмайды. [1,12–14]

ApoB және басқа LDL бөліктерінің өзгерісі липопротеиндердің рецепторлармен және макрофагтармен әрекеттесуіне әсер етуі мүмкін. Бұл тотығу және қабынумен қабаттасады; AGE-LDL барлық модельде бірдей әрекет ететін бір химиялық біртекті бөлшек емес. [2,25,27]

### Ми

Карбонилдік стресс нейрон энергетикасына әсер етуі мүмкін; бұл MGO әсерінің жасушалық модельдерінде тексерілген. Амилоид пен tau жүйелерінің гликациясы агрегаттану және қабынумен бірге талқыланады. Aβ агрегаттануы тұрақты жүз есе күшейеді немесе tau дефосфорлануының барлық механизмі бірдей тоқтайды дегенді барлық тінге көшіруге болмайды. Микроглияның RAGE жауабы AGEs Альцгеймер ауруының жалғыз себебі екенін дәлелдемейді. [25,30,31]

## 9. Араласулар: нысана клиникалық нәтижеге тең емес

### Карбонилдерді ұстау және аддукттың алдын алу

Аминогуанидин, немесе пимагедин, дикарбонилдермен әрекеттесе алады, бірақ оның басқа химиялық және фармакологиялық әрекеттері де бар. ACTION I бастапқы бүйректік нәтижеде статистикалық мәнді пайда көрсетпеген. [23]

Бұл барлық сынақ ерте тоқтатылды деуден бөлек. Бастапқы библиографиядағы ACTION II мақаласы зерттеу дизайны мен бастапқы сипаттамаларды береді; ол нәтиже есебін алмастырмайды. Ықтимал жағымсыз әрекеттер, иммундық реакциялар және басқа жолдармен әрекеттесу аминогуанидиннің зертханалық тиімділігін тәжірибеге көшіруді шектейді. [22,23]

Пиридоксамин — карбонилдік және тотығу өзгерістерінің тежегіші ретінде зерттелген B6 дәруменінің бір пішіні. Кейінгі рандомизацияланған Pyridorin зерттеуі бүкіл зерттелген популяцияның бастапқы нәтижесін жақсартуды растамаған. [37]

Бұл қолданылмауын тек реттеушілік кедергілермен түсіндіруден түбегейлі өзгеше. Ішкі топтың немесе ерте кезеңнің қолайлы нәтижесіне тәуелсіз растау қажет.

Карнозин, β-аланил-L-гистидин, карбонилдермен әрекеттесе алады. Бірақ ішке қабылдағанда сіңу, тіндік әсер және CNDP1 сарысулық карнозиназасымен гидролиз маңызды. CNDP1 нұсқаларының асқыну қаупімен ассоциациясы нақты ішілетін мөлшер ферментті қанықтырып, нефропатиядан қорғайтынын дәлелдемейді. Пробиркадағы химиялық ұстау тіндегі ақуыз нуклеофилдерімен тиімді бәсекелесетін дозаны анықтамайды. [19]

### Бенфотиамин: кофактор және ағынды қайта бөлу

Бенфотиамин — тиаминнің ізашары. Метаболизмдік өзгерістерден кейін транскетолаза кофакторы тиаминдифосфаттың қолжетімділігі артуы мүмкін. Бұл кофакторлық механизм, метаболизм шунтын тікелей әмбебап аллостериялық ашу емес. Пентозофосфат жолының тотықпайтын бөлігінде транскетолаза басқа ферменттермен, соның ішінде трансальдолазамен, бірге жұмыс істейді. Көміртегінің жалпы қайта бөлінуі үшін дұрыс сызба:

$$
3\,\mathrm{pentose\ phosphate}\rightleftharpoons2\,\mathrm{fructose\text{-}6\text{-}phosphate}+\mathrm{glyceraldehyde\text{-}3\text{-}phosphate}
$$

Екі жақта да 15 көміртегі сақталады. «F6P + GAP → рибоза-5-фосфат + седогептулоза-7-фосфат» реакциясын теңестірілген екі субстратты сызба деуге болмайды. Ағын бағыты қоспаның болуымен ғана емес, жасуша күйімен анықталады.

Hammes мен әріптестері эксперименттік ретинопатияда қорғаныс көрсеткен. Адамдағы BEDIP және BENDIP негізінен қысқамерзімді нейропатиялық көрсеткіштерді зерттеген; талдау түрі мен нәтижені ажырату керек. BEDIP 130 қатысушысы бар 12 апталық зерттеу емес, үш апталық пилот болған. [6,18,38]

Ұзақ BOND сынағы қасаң қабық жүйке талшықтарының ұзындығы жөніндегі бастапқы өлшемде бенфотиамин артықшылығын растамаған. [39]

Сондықтан транскетолазаға жасушалық әсер және қысқа симптомдық сигнал барлық популяцияда жүйке қалпына келуін немесе нефропатия мен ретинопатия профилактикасын дәлелдемейді.

### GLO1 индукциясы: Nrf2 және tRES–HESP

Сульфорафан және басқа электрофильді қосылыстар KEAP1–Nrf2 мен залалсыздандыру бағдарламасына әсер ете алады. Бұл зерттеушілік қызығушылықты түсіндіреді, бірақ әр препарат пен доза үшін бірдей GLO1 индукция пайызын белгілемейді. [5]

tRES–HESP айқаспалы сынағында 29 қатысушы бағалауды аяқтаған. Сегіз апта бойы күн сайын 90 мг транс-ресвератрол мен 120 мг гесперетин зерттелген. BMI >27,5 кг/м² post hoc тобында GLO1-дің 27% өсуі мен MGO-ның 37% азаюы, OGIS және тамыр көрсеткіштерінің жақсаруы хабарланған. Бұл белгілі топ пен нәтижелердің дерегі, дозаның әмбебап әсері емес. [21]

Зерттеу тамырлық асқынудың алдын алуды дәлелдемейді. Птеростильбенмен үйлесім — басқа үйлесім; оны гесперетиннің орнына қойып, tRES–HESP сілтемесін сақтауға болмайды. SIRT1, Nrf2, биожетімділік және полифенол әсерін талқылау нақты қосылыс, әсер және модельді ескеруі тиіс; олар жалпы кепілді нейропротекцияға тең емес.

### Липой қышқылы және тиол қоры

α-Липой қышқылы мен оның тотықсызданған пішіні редокс-химияға қатысады; ферменттік кешендердегі липоил топтарының кофакторлық қызметі бөлек. SYDNEY 2 ішілетін α-липой қышқылының диабеттік полинейропатия симптомдарына қысқамерзімді әсерін зерттеген. [20]

Симптомдық нәтиже барлық AGEs азаюын немесе аксонның жаңаруын дәлелдемейді. Сынақты тек R-энантиомердің немесе бір тұздың зерттеуі деп автоматты атауға болмайды. GSH қолдауы синтезге, цистеин қолжетімділігіне және NADPH-тәуелді қалпына келуге байланысты; липой қышқылы глутатионредуктазаны міндетті алмастырмайды.

NAC цистеин қолжетімділігін арттыру тәсілдерінің бірі. Бұл GSH синтезін қолдаудың биохимиялық тұрғыдан қисынды жолы, бірақ NAC, карнозин, бенфотиамин, полифенол және липой қышқылы үйлесімінің дәл AGE асқынуларына тиімділігі комбинация зерттеуінде көрсетілуі керек. Жеке механизмдердің қосындысы клиникалық синергияны, қабылдау уақытын немесе оңтайлы дозаны анықтамайды.

### sRAGE, рецептор антагонистері және байланыстарды үзу

Еритін RAGE құрамына протеазалар қатысатын жасушадан тыс доменнің бөліну өнімдері және балама сплайсингтің секрециялық нұсқалары кіреді. esRAGE осы әртүрліліктің бөлігі, барлық өлшенген sRAGE популяциясының синонимі емес. Лиганд ұстауы «тұзақ» механизмі ретінде қызықтырады, бірақ қандағы мөлшер түзілуге, қабынуға және клиренске де тәуелді. [25,31]

Азелирагон/TTP488 RAGE антагонисі ретінде зерттелген. STEADFAST A және B бөліктері қатар бастапқы нәтижелерге жетпеген. Бұл митохондрия қорғау үшін қолдануға негіз болмайды. [40]

Бар айқаспалы байланыстарды үзу тәсілін, мысалы, Vasan мен әріптестері зерттеген. Бұл химиялық деректер AGE байланыстарын үзуге арналған әр қосылыс, соның ішінде тарихи талқыланған алагебриум, адам коллагенінің барлық негізгі байланысын үзеді дегенді дәлелдемейді. Модельдік эксперименттік байланысты ұзақ сақталатын тіндегі глюкозепаннан ажырату әсіресе маңызды. [14,29]

| Араласу деңгейі | Мысалдар | Нені растау қажет? |
|---|---|---|
| Субстрат жүктемесін азайту | Метаболизм күйін бақылау, транскетолаза ағынын зерттеу | Тек зертханалық ағын емес, асқыну өзгерісін |
| Карбонилдерді ұстау | Аминогуанидин, пиридоксамин, карнозин | Қолжетімді тіндік әсер, таңдамалылық және клиникалық пайданы |
| MGO жойылуын арттыру | GLO1 индукциясы, жеткілікті тиол циклі | GLO1/GLO2 үйлесімді жұмысын, жүктеме мен нәтиже өзгерісін |
| Редокс теңгерімін қолдау | GSH синтезі мен қалпына келуі | Қажет тіндегі қызметтік әсерді |
| RAGE сигналдарын өзгерту | Еритін пішіндер, эксперименттік антагонистер | Лиганд ерекшелігін, пайданы және жағымсыз әсерді |
| Бар байланыстарға әсер ету | Эксперименттік AGE байланыс үзгіштері | Адамдағы маңызды байланыспен реакцияны және тін қызметінің өзгерісін |

Кесте зерттеу деңгейлерін сипаттайды. Ол көпқабатты емдік «стек» немесе тамақ алдындағы міндетті аралықтарды анықтамайды. Диабетте дәрі таңдау және өзара әсерін бағалау нақты клиникалық жағдайға байланысты; зерттеу механизмдері дәлелденген асқыну емін алмастырмайды.

## 10. Мониторинг: әр көрсеткіш нені өлшейді?

| Көрсеткіш | Негізгі мағынасы | Шектеулері |
|---|---|---|
| HbA1c | Гемоглобин гликациясы және жинақталған гликемиялық әсер | Эритроцит жаңаруына, гемоглобинопатияға және талдау жүйесіне тәуелді |
| Фруктозамин / гликацияланған альбумин | Сарысу ақуызының қысқарақ әсері | Синтез, жоғалу және жаңаруға тәуелді |
| MGO | Белгілі үлгі дайындаудағы дикарбонилдік жүктеме | Үлгі алынғаннан кейін түзілу, гидратталу және дериватизация маңызды |
| CML / CEL / MG-H1 | Нақты аддукт кластары | Еркін және ақуызбен байланысқан пішіндердің мағынасы бөлек; клиренс маңызды |
| Пентозидин | Бір флуоресцентті өнім | Флуоресценциясыз глюкозепанды және барлық AGEs-ті өлшемейді |
| sRAGE / esRAGE | Еритін рецептор популяциялары | Бүйрек қызметі мен қабыну «қорғаныс қоры» деп түсіндіруді қиындатады |
| GSH / GSSG | Материалдың тиол және редокс күйі | Өңдеу кезінде тотығуға сезімтал; қан матрикске тең емес |

Химиялық анықталған аддукттарға LC–MS/MS, кейбір флуоресцентті қосылысқа тиісті хроматография қолданылады. Иммундық әдістер антидене ерекшелігін және нәтиже беру тәсілін білуді талап етеді. MGO үшін үлгіні тез тұрақтандыру, дериватизация жағдайы, ішкі стандарттар және талданатын заттың жасанды түзілуін бақылау маңызды. [3,4,15,26,32]

Әртүрлі әдіс нәтижесін бір әмбебап «дикарбонилдік дағдарыс» шегіне біріктіруге болмайды. Материал мен әдіс көрсетілмесе, MGO мәні, sRAGE шегі немесе GSH/GSSG қатынасы қоспа үйлесімін автоматты тағайындауға негіз емес. HbA1c клиникада қалыптасқан қолдануға ие, ал көптеген AGE панельдері зерттеу өлшемі болып қалады. Диагноз және HbA1c түсіндірмесі клиникалық контексті, әсіресе эритроцит жаңаруы өзгергенде, талап етеді.

## 11. Механизмдер қалай байланысады?

Гликооксидтену көмірсу мен тотығу химиясын біріктіреді, бірақ барлық AGEs-ті қамтымайды. Метилглиоксаль алмасудың жанама реакцияларын аргинин және басқа топтар өзгерісімен байланыстырады; глиоксалаза циклі жүктемені шектейді. Митохондрияда ақуыз интерфейстері, тыныс алу және протеостаз өзгеруі мүмкін, ал жасуша бетіндегі RAGE бөлек қабынулық сигнал тармағын қосады. Аддукттың молекулалық құрылымын анықтау, нақты орын қызметін дәлелдеу және клиникалық нәтижені жақсарту — бөлек міндеттер.

Осы айырмашылықтар митохондрия қорғанысын мазмұнды талқылауға мүмкіндік береді: тексерілетін реакциялар мен модель нәтижелерін сақтап, әр AGE, тін және дәрі үйлесіміне бірдей нәтиже уәде етпеу керек.

## Материал қалай дайындалды?

Бұл ғылыми баяндау шолуы 2026 жылғы 8 қазанда дайындалды. Бастапқы материал толық оқылып, библиографиясы сақталды. Нақты қайшылықтар үшін бастапқы жұмыстар нысаналы тексерілді: Rosca митохондрия зерттеулері, RAGE адаптерлері мен митохондриялық орналасуы, адамның TDH гені және клиникалық сынақтардың атрибуциясы. Химиялық реакциялар, модель бақылаулары және клиникалық нәтижелер ажыратылды; расталмаған әмбебап шектер, жеке қалдықтардың нақты әсерлері және емдік синергия анықталған факт ретінде берілмеді. Бұл жүйелі шолу немесе тәуелсіз рецензия нәтижесі емес; кей жұмыстардың толық мәтініне қолжетімділік шектеулі болды.

## Жиі қойылатын сұрақтар

### Гликация мен гликооксидтену бір нәрсе ме?

Гликооксидтену гликациямен байланысты тотығу өзгерістерін қамтиды. Гликация кеңірек ұғым; түрлі AGEs әртүрлі жолмен түзіледі.

### Барлық AGEs ақуыздарды айқастыра байланыстыра ма?

Жоқ. CML, CEL және MG-H1 — моноаддукт мысалдары. Пентозидин мен глюкозепан айқаспалы байланыстарға жатады және бір-бірінен өзгеше.

### Метилглиоксаль неліктен маңызды?

Ол, соның ішінде, триозафосфаттардан түзіліп, ақуыз топтарын өзгерте алады. Жүктеме түзілуге, залалсыздандыруға және ақуыз жаңаруына тәуелді.

### Глутатион глиоксалаза циклінде жұмсала ма?

Ол гемитиоацеталь түзуге қатысып, GLO2 арқылы қайта түзіледі. Қатар жүретін жасушалық реакциялар жалпы GSH қорын өзгерте алады.

### mitRAGE митохондрияның міндетті зақымын дәлелдей ме?

Жоқ. Бастапқы ісік моделінде mitRAGE I кешен мен ATP күшеюімен байланыстырылған. Бұл mPTP ашатын әмбебап кешеннің дәлелі емес.

### AGEs-ке қарсы дәлелденген әмбебап комбинация бар ма?

Қисынды механизмдерді біріктіру клиникалық синергияны дәлелдемейді. Комбинацияның тіндік әсерін, нәтижелерін және жағымсыз ықпалын зерттеу қажет.

## Дереккөздер

- [The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism](https://doi.org/10.2337/diabetes.54.6.1615)
- [Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications](https://doi.org/10.1038/414813a)
- [The glyoxalase system in health and disease](https://doi.org/10.1016/0098-2997(93)90002-u)
- [Dicarbonyl stress in cell and tissue dysfunction contributing to ageing and disease](https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.01.140)
- [Transcriptional control of glyoxalase 1 by Nrf2 provides a stress-responsive defence against dicarbonyl glycation](https://doi.org/10.1042/BJ20111648)
- [Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy](https://doi.org/10.1038/nm834)
- [Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells](https://doi.org/10.1172/JCI18127)
- [Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage](https://doi.org/10.1038/35008121)
- [The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifying immediate and sustained cellular response in diabetes](https://doi.org/10.1172/JCI14002)
- [Structural basis for ligand recognition and activation of the receptor for advanced glycation endproducts](https://doi.org/10.1016/j.str.2010.05.017)
- [Role of oxidative stress in development of complications in diabetes](https://doi.org/10.2337/diab.40.4.405)
- [Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins](https://doi.org/10.1126/science.6779377)
- [Structure elucidation of a senescence cross-link from human extracellular matrix. Implication of pentosidine in the browning of aging tissues](https://doi.org/10.1016/S0021-9258(20)88225-9)
- [Identification and quantification of glucosepane in human dermal tissue](https://doi.org/10.1074/jbc.M202953200)
- [Methylglyoxal-derived advanced glycation endproducts in human lenses: determination of hydroimidazolone, argpyrimidine, and MOLD](https://doi.org/10.1167/iovs.03-0573)
- [Alterations in renal mitochondrial respiration in response to the reactive oxoaldehyde methylglyoxal](https://doi.org/10.1152/ajprenal.00302.2001)
- [Glycation of mitochondrial proteins from diabetic rat kidney is associated with excess superoxide formation](https://doi.org/10.1152/ajprenal.00415.2004)
- [Benfotiamine in diabetic polyneuropathy—data from a randomized, double-blind, placebo-controlled study (BENDIP)](https://doi.org/10.1055/s-2008-1065351)
- [Carnosine and its possible roles in nutrition and health](https://doi.org/10.1016/S1043-4526(09)57003-9)
- [Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial](https://doi.org/10.2337/dc06-1216)
- [Improved Glycemic Control and Vascular Function in Overweight and Obese Subjects by Glyoxalase 1 Inducer Formulation](https://doi.org/10.2337/db16-0153)
- [Design and baseline characteristics for the aminoguanidine Clinical Trial in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy (ACTION II)](https://doi.org/10.1016/s0197-2456(99)00024-8)
- [Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy](https://doi.org/10.1159/000075627)
- [Oxidative stress and diabetic complications](https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.223545)
- [The RAGE axis: a fundamental mechanism in signaling the inflammatory response in diabetes and beyond](https://doi.org/10.1017/S1462399409001331)
- [Advanced glycation end-products and advanced oxidation protein products in patients with diabetes mellitus](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12511184/)
- [Protein glycation: a firm link to endothelial cell dysfunction](https://doi.org/10.1161/01.RES.0000137876.28454.ee)
- [Advanced glycation end products, oxidative stress and diabetic nephropathy](https://doi.org/10.4161/oxim.3.2.11148)
- [An agent cleaving glucose-derived protein crosslinks in vitro and in vivo](https://doi.org/10.1038/382275a0)
- [Methylglyoxal impairs glucose metabolism and leads to energy depletion in neuronal cells—protection by carbonyl scavengers](https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2006.05.007)
- [Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation end products](https://doi.org/10.1007/s00109-005-0688-7)
- [Glyoxalase in diabetes, obesity and related disorders](https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2011.02.015)
- [The human L-threonine 3-dehydrogenase gene is an expressed pseudogene](https://doi.org/10.1186/1471-2156-3-18)
- [Interaction of the RAGE cytoplasmic domain with diaphanous-1 is required for ligand-stimulated cellular migration through activation of Rac1 and Cdc42](https://doi.org/10.1074/jbc.M801465200)
- [TIRAP, an adaptor protein for TLR2/4, transduces a signal from RAGE phosphorylated upon ligand binding](https://doi.org/10.1371/journal.pone.0023132)
- [The HMGB1/RAGE inflammatory pathway promotes pancreatic tumor growth by regulating mitochondrial bioenergetics](https://doi.org/10.1038/onc.2012.631)
- [Pyridorin in type 2 diabetic nephropathy](https://doi.org/10.1681/ASN.2011030272)
- [Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy—a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study)](https://doi.org/10.5414/cpp43071)
- [Effects of benfotiamine treatment over 12 months on morphometric, neurophysiological and clinical measures in type 2 diabetes patients with symptomatic polyneuropathy: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial (BOND study)](https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2025-005773)
- [2018 Annual Report: STEADFAST azeliragon trial outcomes](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1641489/000156459019004516/vtvt-10k_20181231.htm)