# TOFI: grasa visceral y ectópica con un peso corporal normal

- Canonical: https://nutrifit.health/es/knowledge/tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity
- Language: es
- Published: 2026-10-08T16:13:12.858Z
- Updated: 2026-10-08T16:13:12.858Z
- Author: Equipo editorial de NutriFit

> Por qué un IMC normal no excluye riesgo metabólico: expansión adiposa, lípidos orgánicos, señalización, fórmulas TyG, HOMA-IR y FLI, evaluación y límites de las intervenciones.

## Qué puede ocultar un IMC normal

TOFI significa Thin Outside, Fat Inside: una apariencia delgada puede coexistir con una distribución interna de grasa desfavorable. MONW describe sobre todo alteraciones metabólicas en personas de peso normal; TOFI destaca la distribución. Son conceptos parcialmente coincidentes, no diagnósticos intercambiables. Las definiciones de investigación varían y no existe una prueba universal de TOFI.

$$
\mathrm{BMI}=\frac{m}{h^2}.
$$

La masa $m$ se expresa en kilogramos y la talla $h$ en metros; el resultado es kg/m². Con 72 kg y 1,78 m se obtiene aproximadamente 22,7 kg/m². El índice no distingue músculo, hueso, agua y grasa. La categoría adulta 18,5–24,9 kg/m² no garantiza un riesgo individual mínimo. El IMC conserva utilidad poblacional y se complementa con cintura, antecedentes y parámetros metabólicos.

Ruderman y colaboradores describieron personas de peso normal con resistencia a la insulina en 1981 y 1998. La investigación de Thomas y Bell mostró diferencias importantes de grasa subcutánea, abdominal y orgánica con IMC similares. Esto no demuestra que la mayoría de las personas delgadas estén enfermas. Los porcentajes populares de «45% de mujeres y 60% de hombres» no pueden generalizarse sin definir el fenotipo y la muestra. Tampoco las razones de riesgo de diabetes o mortalidad se aplican automáticamente a cada persona etiquetada como TOFI.

El tejido adiposo subcutáneo, SAT, está bajo la piel. El visceral, VAT, incluye depósitos abdominales como epiplón y mesenterio. La grasa ectópica corresponde a lípidos acumulados en otros órganos y tejidos, entre ellos hígado y músculo. Un compartimento no mide de forma fiable otro. Una cintura pequeña reduce la probabilidad de acumulación abdominal marcada, pero no descarta esteatosis hepática. La resonancia y la espectroscopia de protones estudian distribución y depósitos específicos, complementando otras medidas de riesgo.

### Músculo y sarcopenia

El peso normal puede coexistir con poca masa muscular y una proporción elevada de grasa. La masa baja por sí sola no diagnostica sarcopenia: importan fuerza, cantidad o calidad muscular y rendimiento físico. Las normas dependen de edad, sexo y población. El 25% de grasa en hombres o el 35% en mujeres no son umbrales universales de TOFI.

El músculo utiliza glucosa bajo estimulación insulínica, almacena glucógeno y oxida ácidos grasos. El 75–80% frecuentemente citado se refiere a condiciones concretas de metabolismo estimulado por insulina, no a toda la glucosa tras cualquier comida. Poca masa, miosteatosis e inactividad pueden reducir la capacidad metabólica. El músculo no es el único depósito de BCAA; su pérdida no demuestra que todos los carbohidratos deban convertirse en grasa hepática.

## Capacidad de expansión del tejido adiposo

La hipótesis de Virtue y Vidal-Puig considera la capacidad del SAT para almacenar energía de forma relativamente segura. Esa capacidad es limitada e individual. La expansión combina aumento celular y formación de adipocitos nuevos, dependiendo del depósito, genética, edad y entorno. Hablar de capacidad «infinita» contradice la hipótesis. Las lipodistrofias ilustran cómo poco tejido subcutáneo puede coexistir con disfunción grave, pero no equivalen a todos los casos TOFI.

En la adipogénesis, C/EBPβ y C/EBPδ contribuyen a inducir PPAR-γ y C/EBPα. PPAR-γ se asocia con RXR y regula FABP4, GLUT4/SLC2A4, LPL, PLIN1 y ADIPOQ. Wnt/β-catenina puede inhibir la diferenciación. Los precursores y la matriz extracelular son posibles determinantes del almacenamiento; la hipermetilación de PPARG o el agotamiento de preadipocitos no constituyen defectos obligatorios demostrados en toda persona delgada con resistencia a la insulina.

$$
V=\frac{4}{3}\pi r^3.
$$

En el modelo esférico, duplicar radio o diámetro multiplica por ocho el volumen. Es una ilustración geométrica, no una prueba de hipertrofia patológica. La oxigenación depende también de perfusión, consumo y red capilar. No se ha establecido un diámetro crítico universal de 100–120 µm ni una presión de oxígeno idéntica para todos.

La hipoxia reduce la hidroxilación de HIF-1α por prolilhidroxilasas y su reconocimiento por pVHL, disminuyendo la degradación proteasómica. HIF-1α se une a HIF-1β y regula la respuesta hipóxica. En modelos adiposos, esta respuesta se relaciona con angiogénesis, colágeno y enlaces mediados por LOX. La fibrosis puede limitar la adaptación. En humanos, oxigenación, tamaño e insulinorresistencia no forman una secuencia inevitable simple.

### Estrés del retículo e inflamación

IRE1α, PERK y ATF6 detectan problemas de plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico. PERK/eIF2α/ATF4 y CHOP vinculan adaptación y lesión durante estrés persistente; IRE1α puede activar TRAF2/JNK. BAX/BAK mitocondriales y caspasas intervienen en distintas vías de muerte, sin establecer que todos los adipocitos TOFI mueran exclusivamente por necrosis o piroptosis.

Los macrófagos alrededor de adipocitos moribundos forman estructuras en corona, CLS. CCL2/MCP-1 y CCR2 participan en reclutamiento; NF-κB y cinasas de estrés regulan inflamación, y NLRP3/caspasa-1 interviene en maduración de IL-1β e IL-18. TNF-α puede alterar señalización insulínica; IL-6 crónica se asocia con respuesta hepática de fase aguda. Adiponectina, AdipoR1/R2 y AMPK contribuyen a regulación metabólica.

M1/M2 es un modelo útil pero incompleto: existen estados intermedios y especializados. CD11c no es un marcador universal de TOFI. Tampoco debe presentarse palmitato como ligando directo indiscutible de TLR4: dependencia de ese receptor no demuestra unión directa del ácido graso. Los mecanismos celulares no sustituyen datos clínicos.

### Insulina y lipólisis

La insulina inhibe de forma importante la lipólisis. Una vía principal INSR/IRS/PI3K/Akt favorece PDE3B, reduce AMPc y actividad PKA. La fosforilación de perilipina modifica el acceso de ABHD5/CGI-58 a ATGL; HSL se traslada a las gotas. Los sitios de fosforilación particulares dependen de especie y modelo, no son marcadores diagnósticos del paciente.

$$
\begin{aligned}
\mathrm{TAG}+\mathrm{H_2O}&\xrightarrow{\mathrm{ATGL/ABHD5}}\mathrm{DAG}+\mathrm{FA},\\
\mathrm{DAG}+\mathrm{H_2O}&\xrightarrow{\mathrm{HSL}}\mathrm{MAG}+\mathrm{FA},\\
\mathrm{MAG}+\mathrm{H_2O}&\xrightarrow{\mathrm{MGL}}\mathrm{glycerol}+\mathrm{FA}.
\end{aligned}
$$

TAG, DAG y MAG son tri-, di- y monoacilgliceroles; FA es un ácido graso. PNPLA2 codifica ATGL y LIPE codifica HSL. Menor sensibilidad antilipolítica puede aumentar el flujo de ácidos grasos no esterificados, NEFA, a otros tejidos, sin implicar abolición completa del efecto insulínico. La actividad adipocitaria de glicerolcinasa es relativamente baja, pero no corresponde afirmar ausencia absoluta.

Epiplón y mesenterio drenan a la vena porta e influyen en la llegada de sustratos al hígado. El tejido subcutáneo libera NEFA a circulación sistémica y también puede ser una fuente importante para el hígado. El páncreas recibe sangre arterial: no recibe un aporte portal que justifique el «ataque portal directo» a los islotes del original.

[![Distribución grasa y aporte sistémico o portal de ácidos grasos](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity-fat-partition-es-v1.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity-fat-partition-es-v1.png)

## Lípidos orgánicos y señalización

### Hígado

La grasa hepática depende de captación, lipogénesis de novo, oxidación y exportación VLDL. CD36 y FATP2/5 participan en manejo de ácidos grasos; FATP se relaciona con actividad acil-CoA-sintetasa. Almacenar triglicéridos no equivale a toxicidad de cada molécula: importan intermediarios, localización y recambio.

Los sn-1,2-DAG de membrana pueden activar PKC-ε. Petersen y colaboradores (2016) estudiaron fosforilación INSR Thr1160 humana y Thr1150 murina, mediante bioquímica y ratones con sustitución del aminoácido. Esto respalda un mecanismo experimental, no el bloqueo total del receptor en todos los pacientes. Las ceramidas sintetizadas con serinpalmitoiltransferasa constituyen otra clase de lípidos señalizadores, con efectos dependientes de especie molecular y compartimento.

La reducción de IRS/PI3K/Akt puede modificar FoxO1, PCK1/PEPCK y G6PC. La lipogénesis regulada por SREBP-1c, ChREBP, sustratos y mTORC1 puede persistir. La resistencia hepática selectiva describe supresión insuficiente de producción de glucosa con síntesis lipídica mantenida; también intervienen acciones indirectas de insulina sobre tejido adiposo y flujo de sustratos.

PNPLA3 I148M y TM6SF2 E167K se asocian con susceptibilidad a esteatosis. La acumulación de PNPLA3 en gotas y su interacción con ABHD5 se estudian en remodelación lipídica. TM6SF2 afecta lipidación y secreción VLDL; su variante puede combinar más grasa hepática y menos lípidos circulantes. Por tanto, esteatosis y dislipidemia no siempre coinciden. Un genotipo modifica probabilidad sin predeterminar fibrosis grave.

MASLD requiere enfermedad hepática esteatósica con criterios cardiometabólicos. Las publicaciones antiguas NAFLD no pueden renombrarse automáticamente sin valorar su población. También deben considerarse alcohol, fármacos, virus y otras causas. Una ALT normal no descarta esteatosis o fibrosis relevantes.

### Páncreas y ciclos gemelos

La grasa pancreática medida por resonancia incluye componentes tisulares diferentes y no mide directamente lípidos intracelulares β. El exceso experimental de ácidos grasos saturados puede alterar retículo, ceramidas, mitocondrias, PDX-1/MafA y secreción. Las proteínas SNARE participan en exocitosis. La primera fase puede deteriorarse en diabetes, pero una imagen no demuestra pérdida total, desdiferenciación ni conversión β a células semejantes a α.

La hipótesis de Taylor conecta grasa hepática, producción de glucosa, hiperinsulinemia y exportación de triglicéridos con deterioro β. El umbral personal de grasa explica como hipótesis diabetes por debajo de límites de obesidad; no es una prueba clínica que mida un umbral exacto. Mejoría de grasa orgánica y secreción en ciertos participantes no demuestra que perder 0,5–1 g de grasa pancreática garantice remisión duradera. Importan duración de diabetes y función β conservada.

### Músculo, corazón y vasos

DAG/PKC-θ muscular puede alterar IRS-1/PI3K/Akt/TBC1D4, o AS160, y tráfico GLUT4 regulado por Rab. Ser1101 es un sitio estudiado; Ser307 suele indicar IRS-1 de roedores y su homólogo humano es Ser312. Algunas modificaciones de serina son contextuales. No existe una caída universal demostrada de GLUT4 del 70–85% en TOFI. Atletas sensibles a insulina también pueden tener mucho IMCL: recambio y capacidad oxidativa importan junto con cantidad.

El tejido epicárdico EAT está junto a miocardio y coronarias; PVAT rodea vasos. Sus funciones normales pueden proteger. La disfunción altera mediadores inflamatorios, estrés oxidativo y adiponectina, influyendo desde fuera hacia dentro. En modelos se consideran desacoplamiento eNOS, menor NO, ICAM-1/VCAM-1 y vasorregulación. El volumen EAT no demuestra erosión endotelial, placa inestable o infarto inevitable; tampoco pérdida universal de UCP1.

[![Lípidos hepáticos y musculares en mecanismos experimentales de señalización insulínica](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity-organ-signaling-es-v2.png)](https://api.nutrifit.health/api/v2/public/knowledge/files/images/nutrifit-scientific-20261002-tofi-phenotype-ectopic-fat-visceral-adiposity-organ-signaling-es-v2.png)

## Métodos que responden a preguntas distintas

$\mathrm{WHtR}=WC/h$ usa las mismas unidades de longitud. Un valor cercano a 0,5 orienta sobre riesgo abdominal, no diagnostica TOFI ni descarta grasa orgánica con valores inferiores. WHR divide cintura por cadera. Los umbrales dependen de sexo, etnia y recomendaciones; se requiere medición estandarizada. Ningún índice es igualmente exacto a toda edad y origen.

Triglicéridos elevados, HDL-C bajo y LDL pequeñas y densas pueden acompañar resistencia a insulina. CETP y lipasa hepática participan en remodelación, pero la tríada no es patognomónica. ApoB refleja partículas aterogénicas, incluidas LDL, IDL, VLDL y Lp(a), y ayuda ante discordancia con LDL-C. El riesgo global importa: ApoB 90–100 mg/dl o una razón ApoB/ApoA1 no diagnostican universalmente TOFI.

### TyG, HOMA-IR y FLI

$$
\mathrm{TyG}=\ln\!\left(\frac{TG\times G}{2}\right).
$$

TG y G son triglicéridos y glucosa en ayunas, ambos en mg/dl. También se encuentra $\ln(TG\times G)/2$. Dividir dentro y fuera del logaritmo no es equivalente. Con TG=150 y G=100 se obtienen 8,92 y 4,81 respectivamente. No se puede trasladar un umbral 4,5 a la primera escala ni atribuir la diferencia simplemente a ausencia de división. El estudio Simental-Mendía 2008 incluyó 748 personas y comunicó sensibilidad 84% y especificidad 45%, no especificidad alta simultánea. Los puntos de corte dependen de definición y muestra.

$$
\mathrm{HOMA\!\!\!-IR}=\frac{G\,(\mathrm{mmol/L})\times I\,(\mathrm{\mu U/mL})}{22.5}.
$$

I es insulina en ayunas. Con glucosa en mg/dl el denominador es 405. Método analítico, población y estado actual modifican interpretación. Un resultado superior a 2 no demuestra lipotoxicidad ectópica ni diagnóstico universal. Glucemia, HbA1c u OGTT indicada evalúan estado glucémico mejor que una etiqueta basada en un solo sustituto.

$$
\begin{aligned}
y&=0.953\ln(TG)+0.139\,BMI+0.718\ln(GGT)+0.053\,WC-15.745,\\
\mathrm{FLI}&=100\frac{e^y}{1+e^y}.
\end{aligned}
$$

La fórmula de Bedogni usa TG en mg/dl, GGT en U/l, WC en cm y BMI en kg/m². FLI de 0 a 100 estima probabilidad de esteatosis ecográfica, no fracción grasa ni fibrosis. Los límites 30 y 60 sirven para descartar o sugerir esteatosis en circunstancias apropiadas; el IMC bajo puede afectar sensibilidad. GGT y ALT son inespecíficas: valores normales no excluyen enfermedad y elevados no identifican causa.

| Método | Qué evalúa | Limitación |
|---|---|---|
| Cintura, WHtR, WHR | Distribución abdominal y riesgo | No miden grasa hepática o β |
| DXA | Grasa, tejido magro, mineral óseo; VAT en algunos sistemas | VAT es estimación algorítmica; magro no equivale a músculo puro |
| Fuerza de prensión y ASMI | Componentes de sarcopenia | Requieren normas y contexto |
| CAP por elastografía | Atenuación vinculada a esteatosis | Umbrales variables; no mide fibrosis |
| MRI-PDFF y ¹H-MRS | Lípidos orgánicos cuantitativos | Método y compartimento importan; no hay umbral pancreático universal |

ASMI divide masa muscular apendicular en kg por talla al cuadrado en m. EWGSOP2 usa fuerza baja para sarcopenia probable, cantidad/calidad baja para confirmación y rendimiento deficiente para gravedad. Los referentes europeos 7,0/5,5 kg/m² y fuerza 27/16 kg para hombres/mujeres no son criterios TOFI. «Volumen VAT 100 cm²» confunde área y volumen: este último usa cm³. Ni 100 cm² ni 500 g son límites universales.

Los valores CAP históricos 248/268/280–295 dB/m surgieron en muestras distintas, no en bandas S1–S3 inmutables. La rigidez se evalúa por separado. MRI-PDFF hepática alrededor del 5% se usa como referencia investigadora según protocolo; 6,2% pancreático no es normalidad clínica universal.

## Ejercicio, alimentación y límites de las intervenciones

La meta es salud metabólica, fuerza y composición, no adelgazar obligatoriamente. Una restricción severa injustificada puede perjudicar nutrición y músculo. Tampoco todo déficit con IMC normal produce catástrofe o pérdida muscular del 40–50%. En diabetes o esteatosis confirmada se individualiza reducción de grasa preservando músculo; una persona de masa baja puede necesitar otra meta.

La fuerza activa señales mecánicas, mTORC1, p70S6K y 4E-BP1. La contracción aumenta captación de glucosa mediante rutas parcialmente independientes de insulina, AMPK, calcio y TBC1D4. El ejercicio aeróbico favorece capacidad oxidativa y adaptación PGC-1α/NRF/TFAM. El transporte de ácidos grasos largos se explica en [carnitina-palmitoiltransferasas y oxidación de grasas](/es/knowledge/carnitine-palmitoyltransferase-cpt1-fatty-acid-oxidation).

Irisina/FNDC5, IL-15 e IL-6 muscular se investigan como miocinas. Sus efectos experimentales no garantizan pardeamiento ni eliminación selectiva de VAT. IL-6 muscular aguda no equivale a inflamación crónica. «Zona 2» depende del sistema; FATmax y umbral de lactato son individuales. 1,5–2 mmol/l no define entrenamiento óptimo universal. Tampoco es necesario eliminar todo IMCL: atletas pueden conservar depósitos elevados.

La proteína aporta aminoácidos para adaptación. 1,6–2,2 g/kg se estudió principalmente con entrenamiento y suele referirse a masa corporal, no automáticamente a masa magra objetivo. No es dosis TOFI obligatoria; edad, dieta y enfermedad renal importan. Leucina/Sestrin2/Rag/mTORC1 explica detección de aminoácidos, sin fijar 2,7–3 g para todas las comidas.

Fructosa, KHK, fructosa-1-fosfato y triosas conectan exposición elevada con lipogénesis y cambios energéticos. También existe metabolismo intestinal. Fruta entera habitual no equivale a exceso de bebidas azucaradas. Tiene sentido evaluar calidad, azúcares añadidos y exceso energético, no etiquetar fructosa como hepatotoxina universal. Fibra y metabolitos microbianos SCFA/FFAR2/3/GLP-1/PYY tienen interés, sin garantizar beneficio terapéutico de 35–45 g diarios para todos.

### Suplementos

Los omega-3 pueden bajar triglicéridos y modificar PPAR-α/SREBP. REDUCE-IT estudió icósapento etilo recetado 4 g/día en personas de riesgo elevado tratadas con estatinas, no cualquier mezcla EPA/DHA en todas las personas delgadas. No demuestra ruptura del ciclo pancreático por suplementos. Producto, indicación y efectos adversos deben vincularse al ensayo real.

Berberina y dihidroberberina se estudian por complejo I, AMPK/ACC y lípidos, frecuentemente en células y roedores. Esto no establece dosis universales ni prevención de complicaciones TOFI; [berberina, AMPK y PCSK9](/es/knowledge/berberine-vs-dihydroberberine-ampk-pcsk9) distingue los niveles de evidencia.

Fosfatidilcolina participa en membranas y VLDL. Se sintetiza por la vía Kennedy CDP-colina y PEMT: fosfatidiletanolamina recibe tres metilos de SAM, formando fosfatidilcolina y tres SAH. La deficiencia de colina puede lesionar el hígado, sin demostrar que alfa-GPC, lecitina o 500–1000 mg adicionales traten toda esteatosis. Aumentar exportación VLDL no garantiza menor riesgo cardiovascular.

CoQ10 participa en electrones y redox. Lipoato es cofactor unido de PDH y OGDH; ingerir R-ALA libre no equivale a reemplazar lipoylación celular. Nrf2, glutatión y oxidación lipídica son líneas de investigación, no demostración de recuperación de islotes. SYDNEY 2 estudió síntomas de polineuropatía diabética, no remisión TOFI ni limpieza pancreática. No existe un complejo universal confirmado de omega-3, berberina, colina, CoQ10 y R-ALA.

## Integración y límites del artículo

| Área | Alteración posible | Evaluación útil | Inferencia injustificada |
|---|---|---|---|
| SAT/VAT | Almacenamiento limitado, flujo NEFA | Distribución y contexto | Cintura no diagnostica fibrosis celular |
| Hígado | Esteatosis, señalización, fibrosis | Causa y evaluación específica de fibrosis | FLI/ALT no gradúan fibrosis |
| Páncreas | Grasa orgánica y función β | Estado glucémico y clínica | Resonancia no mide desdiferenciación |
| Músculo | Poca fuerza/masa, miosteatosis | Fuerza, función, composición | ASMI bajo no convierte todo peso en peligro |
| Corazón/vasos | Partículas y señales paracrinas | Presión, lípidos, ApoB según contexto | EAT no demuestra placa inestable |

La evaluación empieza con historia y mediciones, factores de riesgo convencionales y estado glucémico; después se eligen métodos para preguntas concretas. No se justifican DXA, resonancia, espectroscopia pancreática o insulina para todas las personas delgadas. El seguimiento depende de enfermedad y decisión, no de una pauta fija de laboratorio a 12 semanas y DXA a 24.

Esta revisión narrativa del original incluye verificación dirigida de fórmulas, Thr1160 y ciertas conclusiones clínicas el 8 de octubre de 2026. No representa búsqueda sistemática, GRADE independiente, revisión externa ni protocolo validado. Algunas páginas primarias ofrecieron acceso restringido o respuestas incompletas; no se auditó cada identificador bibliográfico. La bibliografía original se conserva con esa limitación. Peso normal no excluye riesgo, pero su magnitud y las acciones apropiadas dependen de hallazgos individuales, no solo de la etiqueta TOFI.

## Preguntas frecuentes

### ¿Puede existir riesgo metabólico con peso normal?

Sí. El IMC no mide distribución de grasa, función muscular ni estado glucémico. La evaluación integra varios datos.

### ¿Una cintura menor que la mitad de la talla descarta TOFI?

No. WHtR orienta sobre riesgo abdominal, sin medir directamente grasa orgánica.

### ¿Qué fórmula TyG debe usarse?

Hay distintas definiciones. Deben indicarse fórmula y unidades; un umbral 4–5 no corresponde a ln(TG×G/2), habitualmente en torno a 8–9.

### ¿Toda persona delgada necesita resonancia?

No. La imagen adicional debe responder una pregunta clínica y orientar una decisión.

### ¿Los suplementos eliminan grasa orgánica oculta?

La acción molecular no demuestra eficacia clínica. No se confirma un complejo universal TOFI.

## Fuentes

- [Thomas et al. (2012). Excess body fat in normal-weight subjects. Nutrition Research Reviews, 25(1), 150–161.](https://doi.org/10.1017/S0954422412000054)
- [Thomas et al. (2012). The missing risk of body fatness: body fat distribution and fat oxidation. International Journal of Obesity, 36(8), 1075–1082.](https://doi.org/10.1038/ijo.2011.217)
- [Ruderman et al. (1981). The "metabolically-obese," normal-weight individual. The American Journal of Clinical Nutrition, 34(8), 1617–1621.](https://doi.org/10.1093/ajcn/34.8.1617)
- [Ruderman et al. (1998). The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes, 47(5), 699–713.](https://doi.org/10.2337/diabetes.47.5.699)
- [Virtue et al. (2010). Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome. British Journal of Nutrition, 104(Suppl 1), S89–S94.](https://doi.org/10.1017/S000711451000344X)
- [Carobbio et al. (2017). Adipose Tissue Function and Expandability as Determinants of Lipotoxicity and the Metabolic Syndrome. Advances in Experimental Medicine and Biology, 960, 161–196.](https://doi.org/10.1007/978-3-319-48382-5_7)
- [Taylor et al. (2013). Banting Memorial Lecture 2012: Reversing the twin cycles of type 2 diabetes. Diabetologia, 56(12), 2344–2353.](https://doi.org/10.1007/s00125-013-3039-3)
- [Taylor et al. (2015). Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the Personal Fat Threshold. Clinical Science, 128(7), 405–410.](https://doi.org/10.1042/CS20140553)
- [Petersen et al. (2018). Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological Reviews, 98(4), 2133–2223.](https://doi.org/10.1152/physrev.00063.2017)
- [Samuel et al. (2016). The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. The Journal of Clinical Investigation, 126(1), 12–22.](https://doi.org/10.1172/JCI77812)
- [Lyu et al. (2020). A membrane-bound regulatory mechanism determines hepatic insulin resistance. Cell Metabolism, 32(4), 654–664.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.001)
- [Romeo et al. (2008). Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics, 40(12), 1461–1465.](https://doi.org/10.1038/ng.257)
- [Kozlitina et al. (2014). Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature Genetics, 46(4), 352–356.](https://doi.org/10.1038/ng.2901)
- [Ye et al. (2020). Global prevalence, risk factors, and outcomes of non-obese and lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 5(8), 739–752.](https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)
- [Smits et al. (2017). The clinical significance of pancreatic steatosis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 14(11), 665–677.](https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.91)
- [Iacobellis et al. (2022). Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology. Nature Reviews Cardiology, 19(9), 593–606.](https://doi.org/10.1038/s41569-022-00679-9)
- [Batsis et al. (2018). Sarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies. Nature Reviews Endocrinology, 14(9), 513–537.](https://doi.org/10.1038/s41574-018-0062-9)
- [Cruz-Jentoft et al. (2019). Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age and Ageing, 48(1), 16–31.](https://doi.org/10.1093/ageing/afy169)
- [Ashwell et al. (2012). Waist-to-height ratio is a better screening tool than waist circumference and BMI for adult cardiometabolic risk factors: systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews, 13(3), 275–286.](https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2011.00952.x)
- [Simental-Mendía LE, Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. The product of fasting glucose and triglycerides as surrogate for identifying insulin resistance in apparently healthy subjects. Metab Syndr Relat Disord. 2008;6:299–304.](https://doi.org/10.1089/met.2008.0034)
- [Bedogni G et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol. 2006;6:33.](https://link.springer.com/article/10.1186/1471-230X-6-33)
- [Yusuf et al. (2004). Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet, 364(9438), 937–952.](https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)
- [Egan et al. (2013). Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metabolism, 17(2), 162–184.](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.12.012)
- [San-Millán et al. (2018). Assessment of Metabolic Flexibility by Means of Measuring Blood Lactate, Fat, and Carbohydrate Oxidation in Athletes, Active Subjects and Individuals with Type 2 Diabetes. Sports Medicine, 48(2), 467–479.](https://doi.org/10.1007/s40279-017-0840-7)
- [Boström et al. (2012). A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 481(7382), 463–468.](https://doi.org/10.1038/nature10777)
- [Phillips et al. (2014). A recommendation for dietary protein in support of resistance training and optimal health in the elderly. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 17(1), 5–11.](https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000023)
- [Softic et al. (2016). Role of Dietary Fructose and Hepatic De Novo Lipogenesis in Fatty Liver Disease. Digestive Diseases and Sciences, 61(5), 1282–1293.](https://doi.org/10.1007/s10620-016-4054-0)
- [Calder et al. (2017). Omega-3 fatty acids and metabolic health of adipose tissue. Molecular Nutrition & Food Research, 61(5), 1600420.](https://doi.org/10.1002/mnfr.201600420)
- [Bhatt et al. (2019). Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia (REDUCE-IT). The New England Journal of Medicine, 380(1), 11–22.](https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812792)
- [Lee et al. (2006). Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states. Diabetes, 55(8), 2256–2264.](https://doi.org/10.2337/db06-0006)
- [Turner et al. (2008). Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial complex I, stimulate glycolysis and activate AMP-activated protein kinase in rodents. Diabetes, 57(5), 1414–1418.](https://doi.org/10.2337/db07-1552)
- [Corbin et al. (2012). Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression. Current Opinion in Gastroenterology, 28(2), 159–165.](https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e32834e7b4b)
- [Vance et al. (2014). Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase: phosphatidylethanolamine + 3 SAM -> phosphatidylcholine + 3 SAH. Biochimica et Biophysica Acta, 1838(6), 1480–1487.](https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.10.020)
- [Ziegler et al. (2006). Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care, 29(11), 2365–2370.](https://doi.org/10.2337/dc06-1216)
- [Mantovani et al. (2021). Treatments for NAFLD: State of Art. International Journal of Molecular Sciences, 22(5), 2350.](https://doi.org/10.3390/ijms22052350)
- [Petersen MC et al. Insulin receptor Thr1160 phosphorylation mediates lipid-induced hepatic insulin resistance. J Clin Invest. 2016;126:4361–4371.](https://www.jci.org/articles/view/86013)